多发性骨髓瘤肾损害怎么办

多发性骨髓瘤出现肾损害，如果已经超过病人能够代偿的程度时，需要血液透析，它可以清除肌酐、尿素氮，同时也可以清除化疗中带来的高尿酸血症。有的病人随着化疗的进行，肾功能可以逐渐的好转；有的病人可以脱离透析；也有一部分病人早期的肾脏损害比较严重，可能没有办法逆转，需要长期的进行血液透析。总的来说，如果一边化疗一边透析，病人还是有一定的生存期。

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游离轻链：多发性骨髓瘤的诊治中为什么要进行一新的检查

血清游离轻链(FLC)具有以下优点：

血清游离轻链测定比普通M蛋白鉴定更敏感能更早的发现治疗效果及疾病的复发;

在疾病复发早期，骨髓活检可能只有5%的浆细胞，X线和MRI扫描无变化，而游离轻链浓度升高是肿瘤复发的明确证据，提示该行化疗了;

骨髓瘤化疗过程中，免疫固定电泳转阴性作为完全缓解的标准;而血清游离轻链较比免疫固定电泳更能反映缓解的深度，因此在2006年国际统一的疗效判断标准已将游离轻链作为骨髓瘤严格完全缓解的标准之一。治疗后游离轻链阴性的骨髓瘤患者较免疫固定电泳转阴性(但游离轻链阳性)有更长的生存期;

血清游离轻链在IgD型、轻链型、无分泌型骨髓瘤和淀粉样变性的诊治中有独特的、无可替代的价值;且可作为判断这些患者肾功能的一项指标;

血清游离轻链数值及其中κ/λ比值异常可作为判断良恶性浆细胞病的重要标准。

血清游离轻链检测及其临床应用

摘要 ：单克隆游离轻链(FLC)检测是许多浆细胞病(如多发性骨髓瘤，原发性系统性淀粉样变性，意义未明的单克隆丙种球蛋白病，巨球蛋白血症等)的一种重要的辅助诊断方法。尤其在多发性骨髓瘤患者是重要的诊断和监测的肿瘤标志物。现有的对单克隆免疫球蛋白鉴定和定量检测的方法如蛋白电泳、免疫固定电泳对游离轻链鉴定和定量上并不敏感。血清游离轻链检测法[1]是最近应用较多的一种对血液中的游离轻链自动化定量的方法，敏感性高，特异性好。联合应用常规M蛋白鉴定的方法，可以提高多种恶性浆细胞病的早期诊断率;在监测上，血清游离轻链测定比其他指标能更早的对治疗及疾病的复发做出反应。在MGUS患者还可提供非常有意义的预后信息。

单克隆免疫球蛋白游离轻链(free light chain， FLC)最初是150年前从骨髓瘤患者的尿液中发现的，被定义为本周蛋白，它是一种重要的肿瘤标志物，是单克隆恶变浆细胞无节制的大量增生产生的匀质的κ或λ游离分子。它出现在许多恶性浆细胞病患者的血清和尿液中，包括多发性骨髓瘤，原发性系统性淀粉样变性(AL)，原发性巨球蛋白血症，轻链沉积病等。通常定性、定量测定尿中FLC来判断疾病状态，由于尿液FLC的浓度很大程度的受肾小管重吸收能力的影响，不能精确地反映患者的疾病状况，所以不是理想的选择。最近血清游离轻链定量的试剂盒已商品化，并在许多国家得到应用，2006年写入了多发性骨髓瘤及AL的诊断和治疗指南中。

本文将对正常人FLC的代谢情况，血清游离轻链检测及临床应用综述如下：

1、血清游离轻链代谢生理学

免疫球蛋白由浆细胞合成，是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链组成的四聚体，重链有γ、α、μ、δ、ε五种，它们决定免疫球蛋白的分类，分别对应于IgG、IgA、IgM、IgD轻链有κ、λ两型，每种免疫球蛋白或含κ轻链或含λ轻链。人类产κ型轻链的浆细胞大约为产λ型轻链的两倍。每种轻链的多肽链大约包含220个氨基酸，它们折叠后形成恒定区和可变区。游离轻链的产量大约比重链多40%，这是为了完整免疫球蛋白分子合成适当的构象。未结合成四聚体形式的免疫球蛋白轻链，以游离的形式分泌。这些游离轻链可以单体(22C27 kDa)的形式存在，也可以共价或非共价结合成二聚体(44C55 kDa) 。在正常人中，浆细胞在合成免疫球蛋白时，有大量的FLC分子生成并分布于血管内和血管间隙。剩余的FLC通过肾小球的滤过清除，之后FLC被近端小管细胞吸收和分解。研究表明每天有大量的FLC被肾脏重吸收(10-30 g/天)。正常人每天可以向尿液中排泄1-10mg的游离轻链，与分泌型IgA及其它的免疫球蛋白一起存在。当发生恶性浆细胞病时，单克隆的浆细胞大量增生，产生大量匀质的单克隆游离κ或λ轻链分子由肾小球滤过。当滤过的FLC超过了近端小管的分解和重吸收能力后，即从尿中排泄或到达髓袢升支与Tamm-Horsfall蛋白以管型的方式沉淀下来，常造成骨髓瘤肾病。

什么是多发性骨髓瘤

疾病简介

多发性骨髓瘤(MM)为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。

病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。

本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。

临床表现

MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛(重者骨折)、蛋白尿(甚至尿毒症)、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。

临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下：

一、感染

由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性;白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。

故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。

二、骨髓瘤骨病

骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。

由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。

也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。

局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。

X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。

患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。

故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。

常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。

三、骨髓瘤肾病

肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。

国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。

骨髓瘤肾病由多种因素所致，轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球的沉积引起的淀粉样变是主要原因，此外骨髓瘤细胞浸润、高血钙、高尿酸血症等也参与发病。

免疫分型与肾损害关系密切，轻链型肾损害率最高。

患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科，被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗，使病情进展至晚期或发展至尿毒症。

故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者，应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。

诊断与鉴别诊断

由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查：

1.骨髓：出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;

2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)。

3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。

对于有条件的医院应进一步作下列检查：

(1)免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。

(2)细胞遗传学检查：多表现为14q+、del(14)、t(11;14);

(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。

一、诊断标准：

目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO(2001)和国际MM工作组(IMWG)(2003)MM诊断标准。见下表。

(一)WHO诊断MM标准(2001)

1.诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要

标准而且其中必须包括⑴项和⑵项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

2. 主要标准：

⑴骨髓浆细胞增多(>30%)

⑵组织活检证实有浆细胞瘤

⑶M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL尿本周蛋白>1g/24h

3. 次要标准：

⑴骨髓浆细胞增多(10～30%)

⑵M-成分存在但水平低于上述水平

⑶有溶骨性病变

⑷正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG173 mmol/L

3.贫血：Hb

多发性骨髓瘤支持治疗

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，常见并发症为贫血、感染、肾功能不全和骨病。MM病人的支持治疗可降低肿瘤负荷、控制疾病并发症和改善MM的预后，有重要意义。

一.贫血

(一)机制：引起MM贫血的原因是多方面的。

①主要与骨髓瘤相关的多种细胞因子有关，如：IL-1、TNFa 、TGF-β及IFN

它们可使促红细胞生成素(EPO)产生不足及红系组细胞数量减少;②部分MM病人肾功能不全而使EPO生成不足;③骨髓瘤细胞本身也可通过影响正常的红细胞的生成引起贫血;④可通过细胞间的接触及Fas/Fas-L的相互作用诱导红系祖细胞的凋亡引起贫血;⑤其它机制包括化疗的毒副作用、铁利用障碍(功能性缺铁)、叶酸缺乏、红细胞寿命的缩短及由M蛋白引起的血浆容量的增加(稀释性贫血)等。

上述因素的综合作用使得MM病人的平均Hb～100g/L，约25%的病人低于85g/L。

(二)治疗

化疗后骨髓瘤治疗有效，贫血应该改善。如果贫血持续存在，应予红细胞输注或红系刺激因子，如EPO及其类似物。EPO皮下注射总有效率约为60%(Hb升高大于20g/L)。推荐剂量是150U/kg，每周三次，皮下注射。如疗效差可增到300U/kg，每周三次，治疗6-8周后，若Hb不升高，则视为无效。 如果Hb>140g/L，应停止EPO的治疗。如果降至120g/L以下，可重新给予EPO，剂量比以前减少25%。

在使用EPO时，应同时监测铁代谢及补充铁剂，由于红细胞生成增加，铁的需要量增加。

红细胞刺激因子其成本较高，且严重感染可能影响EPO的疗效。有必要建立一种预测标准，如测定内源性血清EPO水平，来指导临床选择合适治疗时机。

　二.中性粒细胞减少

用传统的化疗方案治疗MM，约有1/3的患者出现粒细胞减少(毒性分级>2)， 伴有粒缺的患者通常有严重感染生存期缩短。

严重骨髓抑制会影响下一疗程化疗，应考虑使用G-CSF或GM-CSF，150-300ug， 每日一次，皮下注射3-5天，至白细胞恢复正常。

　三.感染

(一)感染的机制： ① 正常免疫球蛋白合成的减少及分解代谢加快，体液免疫功能抑制;②T细胞功能异常引起的细胞免疫功能缺陷(T4及NK细胞数量的减少);③中性粒细胞数量的减少及功能异常;④氮质血症。

新诊断MM在前三个月化疗过程中以及疾病进展期发生感染的危险性比平稳期高2-4倍。反复感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。

(二)感染的部位

1细菌感染：肺部感染占50%，致病菌主要为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌。泌尿系感染占30%，女性多发，致病菌主要为大肠杆菌，假单胞及克雷伯菌属。

2病毒感染：常见，其中带状庖疹占到10%，巨细胞病毒感染多见于MM及非何杰金氏淋巴瘤移植后。

(三)感染的治疗

中性粒细胞减少伴有发热的病人，应住院治疗并依据经验性治疗静脉给予广谱抗生素，但应尽量避免使用肾毒性药物，尤其是氨基糖苷类抗生素。

对于中性粒细胞不低的感染患者，给予肾毒性较低的口服抗生素即可。

(四)感染的预防

1肺炎疫苗的使用：低毒、价廉并可能对一些患者有益，因此可建议使用。

2 流感疫苗的使用：因有争议而受到影响。

3 其他疫苗：异基因及自体干细胞移植的病人，应在移植后的6-12个月内(免疫重建)注射破伤风、白喉以及灭活的脊髓灰质炎疫苗。

4静脉注射丙种球蛋白：由于其价格较贵，仅限于那些IgG较低、反复感染及对肺炎疫苗反应较差病人。

　四.肾功能不全

(一)机制：

主要是由于轻链的沉积、高钙血症、淀粉样变、浆细胞的肾侵润、高尿酸血症、脱水和肾毒性药物的使用。

肾功能不全是MM最重要的不良预后因素之一，大约30%的MM患者在诊断时血清肌苷已>2mg/dL。

(二)治疗

约50%的中度肾功能损害病人，经过水化、化疗、利尿药及治疗高尿酸血症等的治疗后其肾功能损害可逆转。

中度肾功能不全病人的化疗，应考虑使用VAD等方案(不需要根据肾功能进行调整的剂量)。应尽量避免使用肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素、静脉用造影剂。

严重肾功能衰竭的病人中(占2-10%)，透析与化疗同时进行，可使一部分患者的肾功能得到改善，透析勿需持续进行。但大部分严重肾功能不全的病人需长期透析维持。

对于肾功能不全患者年龄小于70岁，生活评分>2分，Hb>90g/L及血肌苷

多发性骨髓瘤骨病及其治疗对策

多发性骨髓瘤(MM)是以骨髓微环境中浆细胞恶性增殖为特征的B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏——即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合症，严重影响患者的生存质量。

一.发生率：

MM发生率在美国为3-4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人>白人，男：女=3：2，过去30年以400%的发生率增加，其中10%，并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;

2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白)：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)>1.0g/24h;

3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。

对于有条件的医院应进一步作下列检查：

(1)免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。

(2)细胞遗传学检查：多表现为14q+、del(14)、t(11;14);

(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。

鉴别诊断：

1.扭伤：多有外伤史，软组织有压痛，X线检查无异常。

2.骨质疏松、骨折：有相应的X线表现，但对于中老年患者严重骨质疏松或反复发生骨折的，应警惕骨髓瘤骨病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。

3骨结核：部分患者可因低热、骨痛误诊为骨结核、骨肿瘤等，手术后骨活检证实为骨髓瘤骨病。

4骨转移癌等疾病：多伴成骨形成，溶骨性缺损周围有骨密度增加，且血清碱性磷酸酶明显升高。

五.骨髓瘤骨病的检查手段：

1 X线检查：在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。

2 MRI：可先于X线几月发现骨骼病变。对X线疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。

3 PET：有利于判断病灶的范围及是否活动。

六.骨髓瘤骨病的治疗对策：

1 无脊柱溶骨性病变者可适当活动，防止骨质脱钙;有脊柱病变者应限制活动量，以免发生压缩性骨折。避免危险的生活方式，如攀登、在冰上或浴室滑倒。

2 化疗或干细胞移植

3.纠正骨痛和高钙——双磷酸盐的应用：

治疗骨髓瘤骨病最好的途径是治疗MM并控制高钙。双磷酸盐可起到这双重作用。打破MMC与OC的恶性循环。

双磷酸盐为内源性焦磷酸盐的类似物，以一碳原子取代了焦磷酸盐中心的氧原子。这种结构可抵御水解，且其中含羟基的链与钙和骨盐有高亲和力。故双磷酸盐对骨有亲和力，应用于体内后，首先进入骨吸收部位，一旦沉积于骨表面，即被OC吸收。

双磷酸盐的作用：

(1) A. 与骨结合，直接抑制骨吸收;B. 改变骨基质的活性，影响其对OC的激活;C. 抑制破骨细胞活性，使其波状缘消失，抑制机动蛋白合成，抑制溶酶体酶等酶的活性，干扰OC对骨的吸附和重吸收;D. 抑制 MMP-1的分泌及骨基质的降解;E.缓解MM相关的疼痛，提高生活质量。

(2)抗MM作用：A. 减少IL-6、TNF的含量;B. 促进MMC 凋亡;C. 直接抑制MMC的生长;D. 通过T细胞激活抗MM的免疫反应;E. 抗血管新生作用;F. 动物模型中已显示出抗MM效应。

双磷酸盐的用法：

帕米磷酸盐(pamidronate)90 mg/次静脉点滴至少6小时，一月一次。肾功能不全者适当减量。或脞来磷酸(zoledronate)4mg/次静脉点滴至少15分钟， 脞来磷酸的功效为帕米磷酸盐的100倍。

最好在化疗间歇应用。注意补钙和维生素特别是VitD3。饮用橘汁或咖啡可降低疗效。

疗程：无确切疗程。应持续应用，除非患者不能耐受。

双磷酸盐可明显缓解患者的骨痛，减少骨折的发生，但对患者的长期生存无延长。

孤立浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤或惰性骨髓瘤不推荐使用双磷酸盐。

4 止痛：痛剧时可给予吗啡类药物。

5 骨折整形：如给予脊椎成型术，防止形成截瘫。

6 局部放疗：主要用于孤立浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤。

7 治疗MM骨病的新药：

抗RANKL疗法：如AMGN0007(RANK-FC融合蛋白)、OPG类似物、抗MMP疗法和抗IL-6抗体等均已投入临床实验。将为骨髓瘤骨病患者带来新的福音。

多发性骨髓瘤治疗中的抗凝治疗等问题

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，常见并发症为贫血、感染、肾功能不全和骨病等。MM病人的支持治疗可降低肿瘤负荷、控制疾病并发症和改善MM的预后，有重要意义。

一、出血和血栓：

凝血/血栓：建议以沙利度胺或雷利度胺为基础的方案进行预防性抗凝治疗。

高粘滞血症：血浆置换可作为症状性高粘滞血症患者的辅助治疗。

沙利度胺或雷利度胺治疗MM患者预防静脉血栓栓塞的风险评估模型[3]

个人/骨髓瘤的危险因素

新诊断的多发性骨髓瘤

高粘血症

VTE的个人或家庭的历史，

肥胖(身体质量指数≥30)

合并症：心脏病，糖尿病，肾功能受损，

慢性炎症性疾病

自身免疫性疾病(急性或慢性)

骨髓增值性疾病

近期手术(6个星期内)：神经创伤、

骨科手术等

药物：红细胞生成刺激剂、激素替代疗法

如果没有或只有1个危险因素考虑：

阿司匹林

如果2个或更多的危险因素目前考虑：

低分子量肝素(高风险的预防剂量，例如依诺肝素40毫克QD)

或华法林(目标INR2.5)

多发性骨髓瘤治疗

阿霉素高剂量的类固醇(≥480毫克/每月)

联合化疗

低分子量肝素(高风险的预防性剂量，例如

依诺肝素40毫克QD)或华法林(目标INR2.5)

出血的危险因素：出血的危险因素存在，应提示临床医生考虑出血的危险性是否足以排除药理血栓

活动性出血

血友病或其他出血性疾病

血小板计数200mmHg或舒张压>120mmHg

严重的肝脏疾病(异常PT或称为静脉曲张)

严重肾脏疾病(肌酐清除率