贫血、感染、血小板减少，可能是多发性骨髓瘤导致的

案例：患者女，64岁，2年前感觉头晕、乏力，活动后心慌气短，并且时常咳嗽、咳痰，但没有明显诱因。多次就诊于心内科、呼吸科，不能排除冠心病、肺部感染，做了改善冠脉血供、抗感染治疗后有所好转，但病情极易反复，频繁出现胸闷憋气、咳嗽咳痰。进一步检查发现患者有贫血白细胞及血小板减少，医生怀疑可能有血液系统疾病在作怪，迅速请血液科医生会诊，终于抓到了病情背后的真凶——多发性骨髓瘤。

上述患者的症状表现，除了贫血其他症状都不像血液病，怎么能是多发性骨髓瘤呢?

除了骨病和肾病以外，多发性骨髓瘤还有其它的表现，比如感染。为什么多发性骨髓瘤会导致感染呢?前面提到了，多发性骨髓瘤患者的骨髓里会产生大量的异常浆细胞，生成大量免疫球蛋白。可能很多人会问：“免疫球蛋白不是抗体吗?多了不是好事吗?”但是，多发性骨髓瘤患者体内的异常免疫球蛋白是恶性的，它不但没有免疫作用，还会抑制正常的免疫球蛋白产生，使患者的免疫功能下降，容易发生感染。

其次，骨髓里产生了高比例异常浆细胞，会抑制正常的红细胞、白细胞产生，红细胞减少了会引起贫血，白细胞减少了会影响免疫功能，患者容易发生感染。最常见的感染部位是肺部，常会出现肺炎、反反复复的呼吸道感染。女性因为尿道比较短，本来就容易发生泌尿系统感染，免疫力低下之后就更容易出现反复的泌尿系统感染。

除此之外，血液中产生大量异常的免疫球蛋白，会造成血液粘稠度增加，容易形成血栓。如果血栓堵在脑部或者心脏，就会出现脑梗和心梗。

骨髓里浆细胞太多，会抑制红细胞的产生，还会产生一些抑制红细胞生成的因子;加上患者肾脏受到损伤，促红细胞生成素也在减少，患者会出现贫血的症状。以上就是多发性骨髓瘤的其他症状。

如果患者除了骨病和肾病以外，还出现了感染、血栓、贫血这些表现，就要高度警惕多发性骨髓瘤。

有些多发性骨髓瘤，是因为心梗发现的!

上面提到了多发性骨髓瘤患者有时还会出现血栓，我给大家举个例子：最近有一个患者，因为心梗住到了心脏监护病房，在治疗的过程中医生发现患者有贫血，怀疑可能是骨髓瘤，就做了骨髓穿刺等检查。最终患者转到了血液科，已经治疗了六个疗程，恢复得很好。由此可见，多发性骨髓瘤这个疾病特别会伪装，常常会被误认为是其他系统的疾病而延误诊治。

球蛋白高了，也要查查多发性骨髓瘤!

案例：几个月之前有一个患者，五六十岁的女性，体检做大生化检查，发现球蛋白指标比较高。另外，她有轻度贫血，身上有个别出血点，医生建议她来血液科查一下。

查出球蛋白升高，可能是什么病?医生为啥让她去血液科检查?

听了前面的介绍大家了解到，多发性骨髓瘤患者的骨髓里会生成很多异常浆细胞，产生大量的球蛋白。所以患者体检发现了球蛋白升高，也要当心多发性骨髓瘤。特别是IGG、IGA这两类球蛋白增高，要格外当心。另外，患者出现了轻度贫血，还有出血点。因为多发性骨髓瘤患者体内的的球蛋白，会包裹在血小板和凝血因子的表面，阻止血凝块的形成，患者会出现轻度的出血。所以，球蛋白升高、贫血，加上轻度出血，医生会高度怀疑患者得了多发性骨髓瘤，需要去血液科排查一下。

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2018EHA多发性骨髓瘤新进展

多发性骨髓瘤新药层出不穷，临床医师如何设计MM患者的治疗程序和临床研究成为我们本次EHA会前会重点关注的话题。在第1天的Global圆桌会议中，首先两个欧美MM专家的讲座起到了抛砖引玉的作用。接着来发自新兴市场国家如中国(包括台湾)、新加坡、俄罗斯、阿根廷和墨西哥等国家的临床医师与骨髓瘤专家进行了提问和讨论。会议中还穿插了临床研究课题如何设计等问题，不同国家的研究小组设计自己的研究方案，并分组发言。我有幸代表三四位中国医师对我们的研究方案进行了讲解，相关专家对各组临床研究的优劣势进行了深入分析，并得到了相关专家精彩点评。Global圆桌会议持续6小时，对设计MM临床研究方案有着重要启示，期待未来对骨髓瘤治疗的研究更加深入，造福广大患者。

基础研究引领多发性骨髓瘤的治疗方向令我印象深刻的一次演讲是一位蒙着双眼的科学家在不断运动的骨髓瘤细胞中穿行，细胞、小分子、DNA碎片、生物标记物等穿梭其中，其场景犹如在浩瀚的宇宙中翱翔或在深邃的大海中徜徉和探索。不断发现的骨髓瘤细胞、T淋巴细胞等骨髓微环境的细胞表面标记物、血液中或液体生物标记物或小分子以及不断发现的基因等物质，正在为骨髓瘤的早期识别、诊断及治疗带来新惊喜。基础科学的研究将为多发性骨髓瘤的诊断和治疗带来新思路，引领未来骨髓瘤治疗的新方向。比如，随着细胞凋亡与骨髓瘤耐药关系研究的深入，BCL-2抑制剂Venetoclax在耐药的骨髓瘤患者中凸显疗效。

从基础走向临床：正厚积薄发，积蓄能量，迎来新的骨髓瘤诊治飞跃来自美国的发言颇有意味。2014年，我曾在教授的实验室学习过半年，颇有所获。初进实验室，我发现有100多种治疗骨髓瘤的新药在研究中。作为治疗骨髓瘤的医生，我非常惊喜，同时也为我的患者感到高兴。然而，教授告诉我，在这些新药中，每年仅有不到10%可被筛选出来从实验室新药走向临床，而走向临床的新药中不足10%可被验证获得实际疗效。本次会议也报道了很多基础研究，如新的生物标记物用于骨髓瘤早期诊断、预测早期复发和判断治疗缓解后的残留病灶等。多发性骨髓瘤的研究，从实验室基础研究到临床应用，虽需要前途漫漫来求探，但正厚积薄发，积蓄能量，将迎来新的骨髓瘤诊治飞跃。

口服化疗药物的临床应用使骨髓瘤便于按慢性病来管理随着靶向新药的应用，骨髓瘤已变为虽不能治愈但可控制的慢性病。口服化疗药的出现有效改善了患者生存，其中包括来那度胺、伊沙佐米。而一些老药也有重要价值，如环磷酰胺，也包括烷化剂马法兰等。新药与老药的组合应用，以及新的治疗骨髓瘤的口服化疗药无的探索如伊布替尼和BCL-2抑制剂Venetoclax等众多口服抗骨髓瘤的开发应用将给MM患者带来新的希望，也可能改变未来骨髓瘤的治疗模式。

多发性骨髓瘤与淋巴瘤：同是淋巴系统肿瘤，从研究到临床，可以相互借鉴在WHO分类中，多发性骨髓瘤和淋巴瘤是作为同一范畴进行阐述的，因为二者均为淋巴系统疾病，且均同时伴随免疫缺陷。举个例子，在多发性骨髓瘤作移植前干细胞动员的时候，环磷酰胺是动员方案，但有时也使用E-CHOP方案，这里面就包括VP-16。

另外，众所周知，在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中，doule-hit占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的40%。而值得一提的是，近年也提出了多发性骨髓瘤的doule-hit概念。目前认为基因组高度不稳定性是多发性骨髓瘤的基本特征，而其发病也与骨髓微环境密切相关。多发性骨髓瘤基因的高度不稳定性可造成基因缺失、易位、癌基因激活等。其实，doule-hit不仅仅是DLBCL的特点，也是许多肿瘤的共同特征。从意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)到多发性骨髓瘤的克隆性演变中，基因不稳定性也在增加，癌基因不断激活，即多发性骨髓瘤的doule-hit。这些所谓的doule-hit包括17号染色体缺失、MYC基因突变、1号染色体异常等，而今年的ASCO会议也对多发性骨髓瘤doule-hit概念也作了进一步阐释。

新疗法层出不穷，从抗淋巴瘤药物中也可获得灵感与既往的EHA会议相比，今年的EHA会议基础研究和临床研究精彩纷呈，而多发性骨髓瘤的新药、新疗法如新类型的单克隆抗体、不同组合的CAR-T等免疫治疗进展更是十分亮眼。BTK抑制剂伊布替尼是治疗淋巴瘤的药物，但今年EHA会议重点报道了伊布替尼治疗难治/复发多发性骨髓瘤的疗效，疗效显著。同样值得关注的是，治疗淋巴瘤的BCL-2抑制剂Venetoclax在多发性骨髓瘤的治疗中同样崭露头角，其有效率、缓解率颇为可观，尤其对于硼体佐米、雷那度胺耐药的骨髓瘤患者更值得尝试。

重视多发性骨髓瘤的筛查和早期诊断

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，属于恶性肿瘤范畴。该病多见于中老年人，随着年龄的增长，发病率逐渐升高。在人口老龄化的今天，我们应该给予MM足够的认识和重视。

在我们身边有些人甚至包括我们自己，特别是上了年纪的人，经常有腰腿疼痛的表现。轻者自己贴贴膏药;严重的就诊骨科，诊断骨质疏松、骨质增生、椎间盘突出等等，吃些中成药、做做理疗按摩而已。在我们确诊的患者中，很多人都是腰腿疼痛进行性加重，直至卧床、甚至发生骨折，查血发现贫血，才考虑到多发性骨髓瘤的可能。还有一些人，泡沫尿多年，肾功不全，有的甚至发生了肾功衰竭，反复就诊肾内科，却不知其实是多发性骨髓瘤引起的肾脏损害。临床上不乏漏诊、误诊的患者，即便是在医学飞速发展的今天，多发性骨髓瘤仍旧有相当一部分患者未能得到及时的诊断和规范的治疗。

提到多发性骨髓瘤，很多人感觉是陌生的。即便是临床医生，对该病的认知也是不断完善的过程。其实MM的发展是经历一个癌前的阶段(我们称之为MGUS)到无症状骨髓瘤(也叫SMM)，最终是所谓的症状性骨髓瘤(多为Ⅲ期)。在国外，由于能早期发现MGUS和SMM阶段，患者往往能得到及时有效的控制和个体化的医学指导，病情控制得很好，生活质量好，生存期要远远高于国内。而我们临床常见的患者往往都是具备骨痛、贫血、肾损害等表现，这些往往提示病情已发展到Ⅲ期，合并器官功能损伤，生活质量极差，生存期也不及国外。

基于我们对于多发性骨髓瘤成熟的诊治经验，以及此病易误诊、漏诊、发现不及时的情况，我科开展了多发性骨髓瘤筛查的专项工作。我们的工作流程分三步：第一步是发放调查问卷(针对中老年人);第二步是对可疑患者进行血尿M蛋白鉴定的检查;第三步是将拟诊患者收住院进行骨穿等专科检查。旨在多发性骨髓瘤能够早期诊断、早期干预，延缓并发症的出现，改善生活质量，最终延长MM患者的生存。

游离轻链：多发性骨髓瘤的诊治中为什么要进行一新的检查

血清游离轻链(FLC)具有以下优点：

血清游离轻链测定比普通M蛋白鉴定更敏感能更早的发现治疗效果及疾病的复发;

在疾病复发早期，骨髓活检可能只有5%的浆细胞，X线和MRI扫描无变化，而游离轻链浓度升高是肿瘤复发的明确证据，提示该行化疗了;

骨髓瘤化疗过程中，免疫固定电泳转阴性作为完全缓解的标准;而血清游离轻链较比免疫固定电泳更能反映缓解的深度，因此在2006年国际统一的疗效判断标准已将游离轻链作为骨髓瘤严格完全缓解的标准之一。治疗后游离轻链阴性的骨髓瘤患者较免疫固定电泳转阴性(但游离轻链阳性)有更长的生存期;

血清游离轻链在IgD型、轻链型、无分泌型骨髓瘤和淀粉样变性的诊治中有独特的、无可替代的价值;且可作为判断这些患者肾功能的一项指标;

血清游离轻链数值及其中κ/λ比值异常可作为判断良恶性浆细胞病的重要标准。

血清游离轻链检测及其临床应用

摘要 ：单克隆游离轻链(FLC)检测是许多浆细胞病(如多发性骨髓瘤，原发性系统性淀粉样变性，意义未明的单克隆丙种球蛋白病，巨球蛋白血症等)的一种重要的辅助诊断方法。尤其在多发性骨髓瘤患者是重要的诊断和监测的肿瘤标志物。现有的对单克隆免疫球蛋白鉴定和定量检测的方法如蛋白电泳、免疫固定电泳对游离轻链鉴定和定量上并不敏感。血清游离轻链检测法[1]是最近应用较多的一种对血液中的游离轻链自动化定量的方法，敏感性高，特异性好。联合应用常规M蛋白鉴定的方法，可以提高多种恶性浆细胞病的早期诊断率;在监测上，血清游离轻链测定比其他指标能更早的对治疗及疾病的复发做出反应。在MGUS患者还可提供非常有意义的预后信息。

单克隆免疫球蛋白游离轻链(free light chain， FLC)最初是150年前从骨髓瘤患者的尿液中发现的，被定义为本周蛋白，它是一种重要的肿瘤标志物，是单克隆恶变浆细胞无节制的大量增生产生的匀质的κ或λ游离分子。它出现在许多恶性浆细胞病患者的血清和尿液中，包括多发性骨髓瘤，原发性系统性淀粉样变性(AL)，原发性巨球蛋白血症，轻链沉积病等。通常定性、定量测定尿中FLC来判断疾病状态，由于尿液FLC的浓度很大程度的受肾小管重吸收能力的影响，不能精确地反映患者的疾病状况，所以不是理想的选择。最近血清游离轻链定量的试剂盒已商品化，并在许多国家得到应用，2006年写入了多发性骨髓瘤及AL的诊断和治疗指南中。

本文将对正常人FLC的代谢情况，血清游离轻链检测及临床应用综述如下：

1、血清游离轻链代谢生理学

免疫球蛋白由浆细胞合成，是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链组成的四聚体，重链有γ、α、μ、δ、ε五种，它们决定免疫球蛋白的分类，分别对应于IgG、IgA、IgM、IgD轻链有κ、λ两型，每种免疫球蛋白或含κ轻链或含λ轻链。人类产κ型轻链的浆细胞大约为产λ型轻链的两倍。每种轻链的多肽链大约包含220个氨基酸，它们折叠后形成恒定区和可变区。游离轻链的产量大约比重链多40%，这是为了完整免疫球蛋白分子合成适当的构象。未结合成四聚体形式的免疫球蛋白轻链，以游离的形式分泌。这些游离轻链可以单体(22C27 kDa)的形式存在，也可以共价或非共价结合成二聚体(44C55 kDa) 。在正常人中，浆细胞在合成免疫球蛋白时，有大量的FLC分子生成并分布于血管内和血管间隙。剩余的FLC通过肾小球的滤过清除，之后FLC被近端小管细胞吸收和分解。研究表明每天有大量的FLC被肾脏重吸收(10-30 g/天)。正常人每天可以向尿液中排泄1-10mg的游离轻链，与分泌型IgA及其它的免疫球蛋白一起存在。当发生恶性浆细胞病时，单克隆的浆细胞大量增生，产生大量匀质的单克隆游离κ或λ轻链分子由肾小球滤过。当滤过的FLC超过了近端小管的分解和重吸收能力后，即从尿中排泄或到达髓袢升支与Tamm-Horsfall蛋白以管型的方式沉淀下来，常造成骨髓瘤肾病。

介绍一种比骨髓瘤更易误诊的疾病：淀粉样变性

我们以前已经介绍过多发性骨髓瘤(MM)，它是一种较易误诊的恶性浆细胞肿瘤，误诊率高达40%以上，但随着反应停、万珂和雷那度胺等新药的应用，患者的生存期已明显延长。

最近，我们病房连续收治了三四例从全国各地来的患者，当地医院怀疑患者得了淀粉样变性，　　那么，什么是淀粉样变性呢?

淀粉样变性是一种比较少见的全身系统性疾病，常累及患者肾脏、心脏、肝、胃肠道、肺、骨骼、骨髓、免疫系统、中枢或周围神经及软组织(包括舌、皮下脂肪)等多个脏器，严重者出现尿毒症、心功能衰竭或猝死。

淀粉样变性的发生是机体内一种淀粉样纤维蛋白沉积物引起的，这种沉积物经特殊的染色——刚果红染色阳性。这种淀粉样物质可以是免疫球蛋白轻链、转甲状腺素、纤维蛋白原A、载脂蛋白A等蛋白物质组成。故淀粉样变性可以由骨髓瘤等恶性浆细胞病引起(与骨髓瘤伴发)，也可以由甲状腺疾病或自身免疫系统疾病引起。

60%的淀粉样变性患者确诊时年龄50～70岁，诊断系统性淀粉样变应有2个或以上脏器受累的证据，诊断主要依赖骨髓、肾脏、腹壁脂肪、舌等受累组织病理学检查：淀粉样蛋白质刚果红染色阳性：普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜伊红着色;偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射。

淀粉样变性器官受累的诊断标准

肾脏24小时尿蛋白>0.5g，且主要为白蛋白

心脏超声：平均室壁厚度>12 mm ，排除其他病因

肝脏总长度>15 cm(无心衰)或碱性磷酸酶>1.5倍正常高限

神经系统周围神经病变：对称性下肢感觉、运动神经病变

自主神经病变：胃排空紊乱，假性梗阻，排泄失调(排除直接由胃肠道淀粉样变所导致)

胃肠道有症状并经直接活检证实

肺有症状并经直接活检证实

影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变

软组织巨舌;关节病;跛行(由血管淀粉样变引起);由活检证实的肌病或假性肥大;腕管综合征

淀粉样变性的治疗主要采取与多发性骨髓瘤类似的化疗方案治疗，较有效的药物有万珂、马法兰、糖皮质激素(包括地塞米松和强的松等)等药物组成的化疗方案化疗，符合标准的患者也可采取干细胞移植治疗。

但与骨髓瘤不同的是，抗骨髓瘤治疗有效的患者大部分2个疗程开始显现出疗效，而淀粉样变性的患者治疗的显效时间可能需要更长时间，需要4个疗程或更多疗程。在脏器功能改善方面，可能蛋白尿或肾功能的改善会较早出现。心脏受累的患者面临的风险更大，治疗比较困难。

多发性骨髓瘤怎么治疗好

迄今为止，化学治疗是本病最常用也是最基本的治疗方法，比过去单纯采用对症或支持疗法的疗效有了明显的提高。近年来采用各种新的药物及联合化疗，疗效的提高比过去更加明显。经过这些治疗，患者的症状缓解或消失，并发症减少，寿命延长。近年来，开展用生物因子干扰素，单克隆抗体等治疗的研究，取得更加明显的疗效。骨髓移植同种同基因或异基因的骨髓，从理论上讲，有可能治愈本病，是一项新的治疗方法。

(1)化学治疗

化学治疗对本病的疗效不如其他恶性血液病满意，与Hadgkin病相比，约80%的病例包括晚期病例在内，完全缓解率为80%。但在晚期的骨髓瘤中，用化疗完全缓解则少见。尽管如此，化疗仍是目前最为常用的治疗，理由是应用比较方便，相对比较安全;经过治疗，症状可以好转，使寿命延长。

(2)放射治疗

局部的病变可采用局部放射治疗。全身照射还用于骨髓移植前的预处理，结合化疗进行，以抑制移植物的排斥反应。

(3)骨髓移植

对骨髓瘤患者采用骨髓移植，包括自体骨髓移植，同种同基因骨髓移植(在挛生兄弟间)或进行HLA相合的同各异型移植。

(4)干扰素治疗 高度纯化及重组的α-干扰素有抑制肿瘤及增强免疫杀伤肿瘤细胞的作用。治疗骨髓瘤临床上单用疗效一般为30%。与化疗合用，可提高疗效。也可用于化疗后的维持治疗，以延长缓解期及生存期。

(5)蛋白酶小体抑制剂：硼替佐米(Bortezomib)，商品名万珂TM (Velcade?)

硼替佐米是一种小分子的水溶性二肽硼酸化合物，属于第 2代蛋白酶小体抑制剂,可使肿瘤细胞的生长停滞在细胞周期的S期和G2~M期,使细胞分裂停止,导致细胞凋亡。

适应证：2003年 5月美国FDA批准用于至少接受过2种以上疗法且病情已出现恶化的复发性和难治性多发性骨髓瘤(MM)患者。

剂量及用法：本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、7和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过导管静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。

在一项多中心的临床研究中，202例至少接受2种以上疗法的患者，其中98例在最近的6次治疗后，病情仍恶化。每疗程包括每周2次，静脉推注本品1.3mg/m2(每支含硼替佐米无菌粉末 3.5mg, 仅供静脉注射用)， 共进行2周，休息10天，共8个疗程。

国外报道20例复发性/难治性MM患者。给药方案为VDD：单次注射硼替佐米1.3 mg/㎡，d1、4、8和11给药，紫杉醇30 mg/m2 ，d4，口服地塞米松40 mg，d1~4。3周为1个疗程，共 6个周期，此后每周给1次硼替佐米，地塞米松d1~4，每5周1个周期。结果表明，CR + nCR(接近完全缓解) 33%, 非常好的部分缓解+部分缓解(VGPR + PR)达22%，轻微反应(MR)28%，总有效率 (CR, nCR, VGPR, PR, MR) 为 83%，1例病情稳定，2例病情进展(11%)。显示 VDD 是MM非常有效的治疗联合治疗方案。

最常见的不良反应是虚弱65%(包括疲乏、不舒服、无力)，其他依此是恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(43%)、便秘(43%)、血小板减少症(43%)、外周神经病变(37%)、发热(36%)、呕吐(36%)和贫血(32%)。14%的患者出现4级严重不良反应，如血小板减少症(3%)和中性粒细胞减少症(3%)。

英国政府也于 2004年批准该药物用于多发性骨髓瘤的治疗。基于药物的安全性、有效性, 对于该药物的基础研究, 扩大到其他骨髓源性肿瘤和一些实体瘤, 如淋巴瘤、前列腺癌, 以及头颈部肿瘤等。硼替佐米可作为单一治疗或者合并其他药物使用, 如合并地塞米松、左旋本丙氨酸氮芥、MTX等,能增加后者的肿瘤细胞的细胞毒性,化疗药物用量可减少 10000～100000倍。