肿瘤靶向治疗药物

肿瘤靶向治疗药物：
　　肿瘤的靶向治疗药物根据分子机制和作用机理不同可分为两大类：
　　第一，针对肿瘤的癌基因的启动子靶点基因突变研制的分子靶向药物；
　　第二，针对血管生成的靶向药物。两类的作用机制不同。
　　针对肿瘤癌基因的启动子方面的分子靶向药物，现在世界和我国研制最多的药物是针对肺癌的靶向药。因为肺癌，尤其是这种非小细胞肺癌中的腺癌，靶向药研制已非常完善。靶向药物的种类很多，包括对EGFR的基因突变点、TKI一线药物、二线和三线，还有TKI后线。在临床研发阶段这种药物种类非常多，治疗效果也非常好。靶向药物直接的特点是一般在用半年到一年左右会发生耐药，耐药时可换其它的靶向药。针对不同位点的药物可轮流使用，这也是靶向药物的优势。

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为什么说肿瘤是严重危害身体健康的常见病

肿瘤因其良恶性质的不同，对人体健康的影响也有所不同。良性肿瘤分化多较成熟，生长缓慢，停留于局部，不浸润，不转移，因而一般对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与其发生的部位和继发变化有关。

恶性肿瘤由于分化不成熟，生长较迅速，因而对机体的影响严重。恶性肿瘤可引起严重的局部压迫症状和阻塞症状，如肺癌、淋巴瘤可导致上腔静脉受压出现发绀、面部及上肢水肿、呼吸困难等;肿瘤转移压迫脊髓可出现严重颈背部疼痛、感觉运动障碍;消化道肿瘤引起腹痛、腹胀、肛门停止排气排便、呕吐等消化道梗阻症状。

此外，恶性肿瘤还能导致许多严重的危急后果，例如：胃癌能并发穿孔及大出血，支气管肺癌可出现急性大量咯血表现，后果严重;直结肠癌可因穿孔诱发严重败血症及休克，一旦出现，预后极差。恶性肿瘤晚期病人往往呈恶病质，机体出现严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态，可以导致病人死亡。消 化系统的肿瘤如食管癌、胃癌或肝癌、胰腺癌，由于严重影响进食和吸收，恶病质出现较早。

恶病质的发生可能与肿瘤病灶的出血、感染或因肿瘤组织坏死产生的毒性物质引起的机体代谢紊乱有关，恶性肿瘤迅速生长消耗大量营养物质及晚期癌瘤引起的剧烈顽固性疼痛及发热，严重影响病人的饮食和休息等，给患者肉体和精神造成巨大痛苦，也是引起恶病质的重要因素。

目前恶性肿瘤已成为危害人类身体健康最严重的疾病之。据世界卫生组织计，20年前在全球50亿人口中，每年因恶性肿瘤死亡约500余万人，平均每分钟3500人，每年新发现的恶性肿瘤患者1000万人。而时至2007年，全球共约有 1270万新增癌症病人，当年有760万人死于癌症。据推测到2020年时，全球癌症发病率将增加50%，每年将新增150万癌症患者，每年因癌症死亡人数可能会增至1200万。

肿瘤的防治与康复已成为与人类每一个家庭都密切相关的社会问题。在我国，据20世纪70年代的调查资料估计，当时恶性肿瘤的患者约为150万人，每年约有100万新发现的恶性肿瘤病人，每年约有70万人死于恶性肿瘤，在经济较发达的福建、上海、江苏、浙江四个省市，恶性肿瘤已居各类死因的第一位。据20世纪80年代中期我国部分省、市、县的资料估计，我国每年恶性肿瘤的死亡病人人数已增至90万人，约为70年代中期的1.3 倍。

20世纪80年代以来，随着我国人口老龄化的进程，加上城市入口逐年增多，城镇工业生产迅速发展，环境污染曰渐加重， 吸烟等不良生活习惯方面的影响继续存在，恶性肿瘤对我国人民群众身体健康的威胁也越来越严重。据20世纪90年代初中国人口死亡原因调查结果表明，恶性肿瘤死因位居致死原因的第二位。

时至今曰，我国每年恶性肿瘤发病数超过160万，死亡数达130万，平均每死亡5个人中，约有一个人死于恶性肿瘤。恶性肿瘤已位列我国各种疾病死亡率第一位，占死亡总原因的20%以上，且其发病率还在继续上升，成为严重危害我国人民生命和健康的常见病、多发病。

腹膜假粘液瘤(PMP)病理分类与预后

腹膜假粘液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP)病例罕见、散发又没有专业的治疗中心，因此，国内能够较为集中地收治腹腹假粘液瘤的医院和医生几乎没有。我科于2008年初陆续接收腹腹假粘液瘤病例，到2010年元月止有手术照片记录的病例共43例。在二年时间里，积累这种罕见病例并为之手术的数量应该在国内乃到国际上也是少见的。从手术病人后的不同疗效中，感受到腹膜假粘液瘤不是一个疾病，而是不同疾病的一个最终表现。因此，腹膜假性粘液瘤的病理来源和病理类型直接与病人的预后有关。而目前几乎所有医院出具的病理报告中没有病理分类，只是提到符合腹膜假性粘液瘤的病理表现。这样的病理诊断无法指导临床治疗。以下是我通过查阅文献及结合本科手术病人所见，谈谈本人对腹膜假粘液瘤的病理分类的看法。

一　腹膜假性粘液瘤的病理来源：

从病人的不同腹部外形、术中所见到的粘液瘤在腹部不同的存在形式(粘液瘤是以粘液性腹水、粘液性胶冻、腹水或胶冻中的粘液性颗粒、大网膜饼、腹膜及后腹膜种植性粘液肿物、肠系膜及内脏浆膜上的种植性粘液肿物及这些粘液肿物还将肠系膜及肠管粘成团状等多种形式存在。照片可参阅：http://bdhtyy721.haodf.com/wenzhang/102982.htm 一文最后)来看，粘液瘤肯定存在不同的病理来源，才会有不同的存在形式。文献报导腹膜假粘液瘤多来源于阑尾或者卵巢，也可见于胃肠道、胰腺、有胆道。我们所见病例绝大多数能明确是阑尾来源，少数无法辨别来源，还有部分可明确为阑尾粘液腺癌、结肠粘液腺癌、胆管粘液瘤、胰腺囊腺癌。因此，病理分类相当重要，明确来源后能够准确判断预后。

二　腹膜假粘液瘤病理分型与预后：

过去对PMP没有病理分类。1995年Ronnett等根据103例PMP的病理资料提出可分为三种类型并分别统计其预后：

1 低度恶性的DPAM　弥漫性或者播散性腹膜腺粘液蛋白病(disseminated peritoneal adenomucinosis, DPAM)为低度恶性，占60%，五年存活率84%。此型有丰富的黏液与局部的腺样黏液上皮细胞，几乎没有细胞非典型或者分裂的情形。DPAM( 弥漫性腹膜腺样黏液 ) ：有丰富的黏液与局部的腺样黏液上皮细胞，几乎没有细胞非典型或者分裂的情形。不具有侵犯性，属于惰性肿瘤，而且预后比较好，可以藉由局部肿瘤的控制方式达到治疗的目的。不具有侵犯性，属于低度恶性肿瘤，而且预后比较好，可以以控制局部肿瘤的方式达到治疗的目的。

2 高度恶性的PMCA　腹膜粘液蛋白癌病(peritoneal mucinous carcinomatosis, PMCA)，为高度恶性，占27%，5年存活率6.7%。相较于上面是属于比较恶性的肿瘤，腹膜肿瘤包括了极为丰富的黏液肿瘤细胞，肿瘤的形状、结构以及细胞学的特征都像是癌症，其特色是具有侵润性，类似大肠癌的腹膜种植的情形，治疗愈后不好。来源阑尾的粘液腺癌、结肠的粘液腺癌、胆管粘液癌、胰腺囊腺癌多半为此类型。所以，此类型PMP的治疗方式也应该参照大肠癌腹膜种植的治疗方案才会有比较好的治疗结果。

3 中间型的PMCA-I/D(中间亚型)：占13%，5年存活率37.6%。介于上述两种型态之间腹膜假性黏液瘤有三种典型的症状，最常见的是腹围有增加的情形，特别是腹膜扩散的情况会使得征状更加明显，而且会表现出典型的jelly belly(果冻腹),而且有因为腹膜黏液瘤以及腹水的情况恶化，常会造成肠梗阻。 第二种常见的情况就是具有局部症状的特色，反映出原发部位或者转移的肿瘤，有四人之一的患者表现出来症状很类似急性阑尾炎而行阑尾切除术，却在术中医师发现了有破裂的阑尾粘液囊肿。约人30%的女性病人因刚开始表现为卵巢肿物，妇科医生常常以盆腔肿瘤而手术，而在术中却发现是腹膜假性粘液瘤。最后一种情况是病人因在腹部手术或者腹腔镜手术中，同时发现腹膜假粘液瘤。通常原发的盲肠肿瘤到出现已经成形的腹膜假性黏液瘤需要21个月左右。

然而在实际工作中，根据大量粘液样或胶胨样腹水中的含粘液上皮细胞的形态来定PMP的良性、恶性或交界性，有时是十分困难的。这时，如能了解到原发肿瘤的良恶性，对判断PMP预后有重要参考价值。

腹腔内热灌注化疗

腹腔内热灌注化疗(IPCH)是源自于腹腔内灌注化疗(intraperitoneal chemotherapy，IPC)。腹腔灌注化疗用于治疗胃癌已有40余年的历史，近年对其治疗价值有了新的认识：基于腹腔内灌注化疗药物可增加药物与腹膜的接触面，提高局部药物浓度，从而减少或降低药物的毒副作用再加上热力的作用，对腹腔种植的肿瘤具有较好的姑息治疗作用，少数可达治愈。只要正确处理并发症，一般不会出现较严重的后果。这就是腹腔内热灌注化疗。它是1980年由Spart等提出的腹腔内恒温热灌注化疗(HIPEC)。

肿瘤热学治疗原理：肿瘤热疗是指运用物理学、化学和生物的方法，使生物组织升温杀灭肿瘤细胞，达到治疗肿瘤目的的技术和方法。其原理是利用物理能量加热热效应好的化疗药物，灌注到肿瘤部位，使肿瘤组织温度达到有效治疗温度(40℃左右)持续60～120min，达到既破坏肿瘤细胞又不损伤正常组织(正常组织细胞的温度安全界限为45℃±1℃)的一种方法。根据加温温度高低，肿瘤热疗可分为：亚高温热疗(39.5～41.5度)，高温热疗(41.5～43度)和超高温热疗(>43度)。目前“亚高温”(mild temperature，MT)成为肿瘤热疗的热门话题。Utano等认为，在40.5～42.5℃之间，肿瘤的热增强比(TER)是一个恒定的数字，温度增加到43.5～44.5℃时，热增强比并未提高。Lindegarrd等也报道了类似的结果，加温大于41.5℃,并不提高热增强比。过去一味强调43℃以上才能达到加温治疗的效果，这一理论极有可能不够全面。有不少科学家正在研究和试用持续中度加温(40℃左右，持续60～180min)，虽然加温时间长，但疗效并未降低，患者的副反应轻，是非常有前途的研究方向。将全身的温度提到40度，由于肿瘤血管解剖学特点，肿瘤局部温度可维持在43～45度以上。热灌注化疗不但对肿瘤细胞有直接的细胞毒效应，还可以增强化疗、放疗的疗效，提高机体的免疫力，抑制肿瘤的转移。我国的热灌注化疗，始于上世纪九十年代。

腹腔热灌注化疗种类：腹腔热灌注化疗(IPCH)包括有腹腔恒温循环热灌注化疗(Coelom Continued Circulatory Hyperthermia Perfusion，CCCHP)和腹腔非循环热灌注化疗(Coelom Non-Circulatory Hyperthermia perfusion，CNCHP)两大类。循环热灌注化疗是指通过循环灌注液的温度来控制腹腔的恒温。它非常类似北方的暖气供暖，室内的温度通过循环水的温度来调节。体腔非循环热灌注化疗是指加热式热灌注化疗。它是将化疗药物溶于一定量的液体中，再将这些液体注入腹腔，然后再躺在机器上对腹腔进行加热，加热的方式有射频加热和微波加热。它很类似南方的碳火取暖，温度取决于碳火的大小。

热灌注化疗的效果如何?胃肠道肿瘤常发生腹腔脏器、腹膜、腹腔淋巴结的转移，即使是经过手术切除的病人，腹腔转移发生率也非常高，是导致患者死亡的主要原因之一。一般中位生存期为几周或几个月，一年生存率不足10%。1980年spratl首先提出了持续腹腔热灌注化疗，后来日本对突破全层的胃癌手术后行腹腔热灌注化疗，并进行了系统随机分组研究，得出了令人信服的肯定结论：腹腔热灌注化疗时药物在腹腔组织的浓度远高于血浆浓度，甚至达1000倍，况且由于腹膜腔的吸收，门脉系统的药物浓度也比周围血高达10倍，这对治疗肝癌、胰腺癌都有良好的帮助。法国里昂大学Glehen等公布的一项前瞻性研究表明，腹腔内热化疗对胃癌转移患者有较好的治疗效果，尤其是术前没有腹水及曾接受过有效的肿瘤细胞减灭术的患者。Glehen指出，胃癌患者多数因为出现腹腔种植转移而只能接受姑息性手术并容易术后复发，当前较积极的治疗方法主要有术后立即进行腹膜腔内化疗，扩大腹膜切除范围辅以腹腔热化疗。Glehen认为，肿瘤细胞减灭术结合腹腔热化疗对提高胃癌腹膜转移病人的生存率有效。腹腔热化疗在腹膜假性粘液瘤(癌)的辅助性治疗中备受推崇。

哪些肿瘤适合做热灌注化疗?适用于肺癌、胃癌、食道癌、肝癌、大肠癌(阑尾粘液性癌)、腹膜假性粘液瘤(癌)、卵巢癌(卵巢粘液瘤或癌)、各类肉瘤、乳腺癌、胸腹腔恶性积液及晚期肿瘤的顽固性疼痛等症状病人的治疗。

腹腔热灌注化疗应用的适应证及禁忌证：

1.适应证：

(1)腹盆腔恶性肿瘤手术发现冲洗液癌细胞为阳性者。

(2)腹盆腔恶性肿瘤手术发现肿瘤颗粒状广泛器官、肠系膜、大网膜、腹膜表面转移，未形成或只形成<0.5cm以内的肿瘤时。

(3)消化道恶性肿瘤术中发现肿瘤侵破全层，种植或淋巴转移的几率较高时可行腹腔灌注热化疗。

(4)腹盆腔恶性肿瘤手术后发生种植转移，肿瘤>2cm 时，可先行肿瘤减灭术(将肉眼可见的肿瘤切除术)，术中及术后行腹腔灌注热化疗术。腹盆腔恶性肿瘤手术后预防肝转

移及淋巴转移。腹盆腔恶性肿瘤手术后淋巴结转移，肝转移的治疗。

(5)癌性腹水、胸水。

2.禁忌证：

(1)各种原因引起的腹腔严重粘连会导致穿刺入肠管的危险性增加。

(2)腹腔粘连使成无法突破的分隔，使注入水量<1000ml。

(3)预计病人对化疗耐受性不够。

(4)心血管系统疾病及高血压在大量腹腔注水时可能引起心脏负担过重和血压升高应禁用或慎用。

(5)腹腔估计有炎症病变时应禁用。

腹腔热灌注化疗在腹膜假粘液瘤治疗中的地位：腹膜粘液瘤的有效治疗方案是通过手术最大限度地减瘤后进行腹腔热灌注化疗。尽管有大约50%～70%的病人最后复发，但总的5年生存率大约也是50%～70%。10年生存率为65%，即使有腹膜假粘液瘤的患者5年生存率亦可达50%。其预后尚好。但它对静脉化疗和放疗极不敏感，而腹腔热化疗在腹膜假性粘液瘤(癌)的辅助性治疗中显得尤为重要。这就是说腹腔热灌化疗治疗腹膜假粘液瘤的前提是最大限度的减瘤术，只有手术清除腹腔内的实性粘液肿物及较大的粘液颗粒后腹腔热灌注化疗才能起到其应该有作用。我们通过再次手术验证：腹腔热灌注化疗对清洁肠管表面、膜膜表面及肠系膜表面的种植粘液是有明显作用的，但也看到对于肠间较大的粘液肿物通过热灌注化疗后肿物明显硬化并与肠管及系膜粘成实性团块导致再次手术需较大范围切除肠管，明显增加了手术后肠瘘的并发症。因此，首次减瘤术一定要尽最大可能清除较大的粘液肿物。尽力延缓第二次手术的时间。否则，手术越做会越困难，导致人们为腹膜粘液瘤病人手术不但不能延长病人的存活时间反面招致更多的并发症致病人过早地离开人世的误区。这样规范腹腔假粘液瘤的治疗就显得越来越重要。此病因罕见，外科医生及妇科医生均应该引起高度重视，尽量避免人为因素的多次手术。

后基因时代分子肿瘤学研究

后基因时代分子肿瘤学研究分为：

一、分子表达

DNA芯片技术可以同时检测5000个基因的表达，将肿瘤分类从传统的按器官分类带入按分子靶点的分类。

二、分子检测

此技术可以检测骨髓喝区域淋巴结的肿瘤微小病灶，还可以检测到外周血中肿瘤细胞所释放的DNA和RNA，更好地监测疗效，评估预后。

三、分子靶向治疗

1、美罗华

2、赫赛汀

3、信号转导抑制剂571

4、表皮生长因子受体抑制剂

5、血管生成因子抑制剂

肿瘤是如何发生转移的

肿瘤转移主要有直接浸润、血行转移、淋巴转移和种植转移等几种途径：

直接侵润

直接侵润即是指肿瘤细胞直接侵入周围临近组织，从而引起肿瘤的增大和扩散。在几种肿瘤转移途径中，直接侵润由于肿瘤只累及周围的组织，所以往往这种转移是最容易预测的。虽然大都在预料之中，但是直接侵润也会引起相当麻烦的后果，比如直肠癌直接侵入膀胱，肺癌局部侵润食管等等。这种情况往往难以手术或者需要联合脏器切除，因而在临床工作中对局部组织受累情况的评估也是非常重要的。

血行转移

众所周知，人体中遍布着错综复杂的血液循环系统，仿佛是四通八达的高速公路，将营养和氧气源源不断的输送到身体的每个部分。当肿瘤细胞侵入了这样的血管中，也会随着血液循环快速转移到距原发灶较远的器官，进而生根发芽，生成新的肿瘤转移灶，进而引起相应的危害。

由于血行转移的肿瘤细胞常沿着血流方向进行传播，因此各器官肿瘤的血行转移部位很大程度上是可以预测的，但是由于循环系统的复杂性，在高速公路之间可能还存在着难以统计的乡村小路，因此血行转移的预测难度要大大高于局部侵润。

淋巴转移

可能很多人都听说过“淋巴系统”这个词，但是对其真正含义却较少理解。实际上身体中除了遍布着由心脏、血管等组成的血液循环系统，还存在着一套由淋巴结、淋巴管等组成的四通八达的淋巴系统，其主要起免疫防御的作用。与血行转移相似，肿瘤细胞也可通过进入淋巴循环而发生转移，在临床上这种情况其实更为常见，主要表现为区域淋巴结的受累，偶尔也会出现远处淋巴结构的转移。

种植转移

种植转移是指某些肿瘤细胞能够像种子一样，播撒在哪里就在哪里生根发芽，形成一个转移病灶。这种转移方式主要发生于胸腹腔内的肿瘤，这些肿瘤会突破脏器，在胸膜、腹膜、心包等处播散，并常常形成“满天星”样的弥漫转移。这种弥漫转移的病灶虽然数量众多，但是每个体积可能均较小，因而很有可能在影像检查中无法发现，而在腹腔镜或开腹手术中才被看到，也是临床上比较棘手的一个问题。