乙肝小三阳多久变肝癌

2020-07-14

根据个人体质的不同,乙肝小三阳患者具体多久变肝癌需要因人而异,如果患病后,患者肝功能持久性的出现异常,可能在3~5年时间内就会演变成肝癌。但如果患者肝功能维持正常,就会大大降低肝癌发生几率,可能需要很长时间才会变成肝癌,或不会变成肝癌。

乙肝小三阳属于乙肝的一种类型,乙肝小三阳相较于其他类型的乙肝来说,乙肝病毒量会比较少,且毒性也比较小。但是患上乙肝小三阳后,如果不积极接受治疗控制病情,就可能会使病情恶化,不会导致出现多种不良症状表现,甚至是引发肝癌,那么乙肝小三阳多久变肝癌呢?
  一、乙肝小三阳多久变肝癌
  乙肝小三阳具体多久变化肝癌需要因人而异,一般来说,乙肝小三阳需要长时间才能变成肝癌。但如果本身患者肝功能持久性的异常,就可能在3~5年的时间内,从乙肝小三阳变为肝癌。大多数乙肝小三阳患者会演变成肝癌,都是因为反复的肝脏损伤导致肝细胞癌变所造成的,所以患病后最主要的就是进行保肝治疗。还有一部分患者是因为乙肝病毒所引起的,如果患病后符合抗病毒的治疗指征,都要积极进行抗病毒治疗,这样能够减少肝癌的发生。如果肝功能维持正常,就能大大降低肝癌的发生几率。
  二、乙肝小三阳变肝癌的症状
  1.肝区疼痛
  乙肝小三阳患者在发病初期,一般不会出现明显的症状表现,但是如果病情持续性恶化,就会出现肝硬化的症状,主要表现为肝区持续性刺痛、胀痛,从而影响到肝功能。定期去医院进行详细的检查,这样能够在早期就发现是否存在肝癌表现。
  2.肝脏肿大
  患上乙肝小三阳后,如果没有得到及时治疗,就可能会使肝脏出现肿大的现象,从而引发肝癌的症状,这会对肝功能造成严重的影响。患者一旦出现这种情况,就需要及时就医检查肝功能,查看是否已经出现了恶化。
  3.全身和消化道症状
  乙肝小三阳患者如果没有及时治疗,就可能使症状加重,还会出现消瘦乏力、食欲减退等症状,部分患者可能会伴有腹胀腹痛、恶心呕吐的情况。如果乙肝小三阳已经到了晚期阶段,就会出现黄疸、贫血、皮下出血等症状,严重时还会引起感染。



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如何看待乙肝病毒耐药检测

近年来,随着核苷(酸)类抗乙肝病毒药物的研究进展,核苷(酸)类似物已经成为目前临床治疗慢性乙型肝炎的主要措施。但是这些药物都有一个“通病”,就是疗程漫长,不能轻易停药,停药后易复发,还可能发生病毒变异导致耐药产生。为了检测病人体内病毒的耐药情况,医生们常常要给病人进行病毒耐药的检测。

病毒变异是有一个过程的。在药物的作用下,患者体内的变异病毒株由少到多,从劣势逐渐占了优势。在这种情况下,患者体内首先出现HBV DNA的反弹。一般如果连续两次以上检测,HBV DNA水平从治疗后的最低点上升了一个对数级(例如:从1×103拷贝/毫升上升到1×104拷贝/毫升)就应该考虑有可能产生了病毒变异。

但是,耐药病毒的检测并不那么简单。目前大多数医院使用的耐药病毒检测方法被称为“直接PCR测序法”,这种方法的敏感性很差,只有当病毒变异量达到20%以上时才能被检测出来。变异病毒较少的情况下,常常检测不出耐药的病毒。

根据实验室医生的经验,一般病人的HBV DNA反弹到1×104拷贝/ ml以上,这种“直接PCR测序法”检测才有可能检测得到病毒变异的情况;当HBV DNA反弹到1×105拷贝/ ml以上,检测才能准确。因此,病人小王的HBV DNA刚刚反弹到7.18×103拷贝/ml,此时未检测到耐药病毒并不代表他体内的病毒没有发生耐药。

我还碰到一些医生在病人的HBV DNA<500拷贝/ml时为病人进行病毒耐药的检测,这时检测根本不可能检测到耐药病毒,一次耐药检测费用往往在400元左右,这样的检测纯粹是浪费病人的钱和国家的资源。

抗病毒药物治疗期间,达到病毒完全应答(即:HBV DNA下降到检测不到的水平)需要有两个条件:一是病毒没有对这种药物产生抗药性,二是这种药物有足够控制病毒复制的强度。阿德福韦的抗病毒作用较弱,治疗一年有至少一半的患者HBV DNA仍可以检测得到。

但这时,由于治疗时间较短,病毒并不一定发生了耐药,而是药物对病毒的抑制强度较弱,还没有完全抑制病毒的复制。也有可能出现了少量的耐药病毒,但耐药的变异病毒量很少,还没有达到可以用“直接PCR测序法”检测出来的水平。

因此,一般在治疗6个月后,如果药物对病毒的抑制效果不好,医生就可以对病人的治疗方案做出调整,不一定非要等到检测出病毒耐药后再调整治疗方案。

乙肝抗体多高算有免疫力

世界卫生组织在2009年发布的《乙型肝炎疫苗:WHO立场性文件》中指出:接种了3针基础免疫的乙肝疫苗后1~3个月检测抗体水平,若“抗HBs抗体≥10 mIU/ml,则可视为机体已对乙型肝炎病毒感染具备了抵御能力。”

因此,乙肝妈妈所生宝宝在出生后都常规注射了乙肝免疫球蛋白,接种了乙肝疫苗,一般情况下体内都会有足够的抗体。所以乙肝妈妈不用反复给孩子取抽血检查。

那为什么3针后检查抗体时,如果抗体< 100 mIU/ml会告诉家长,孩子的抗体不算太高,需要加强一针乙肝疫苗呢?有些人会有这样的疑问。接种乙肝疫苗后抗HBs滴度峰值越高,其下降至≤10 mIU/ml所需的时间也就越长。

因此,如果完成3针疫苗后抗体< 100 mIU/ml,则被视为孩子对乙肝疫苗“低应答”,尽管已经有了对乙肝病毒的免疫力,这种免疫力持续时间可能较短,因此建议孩子再加强1针乙肝疫苗。但是,孩子在2个月时还没有接种第3针乙肝疫苗。等第3针疫苗接种后,抗体会自动升高的。所以,家长不要太着急。

新生儿抵抗力较差,医院里病毒、细菌较多,反复到医院反而会增加孩子感染其他疾病的风险。现在的母婴阻断技术已经发展得比较成熟,绝大多数乙肝妈妈都会生下健康宝宝的。

乙肝病人抗病毒治疗后为什么还会发生肝癌

乙肝病人抗病毒治疗后为什么还会发生肝癌呢?是不是抗病毒药物没有改善乙肝病毒对肝脏造成的伤害呢?要说明这个问题,我们首先要看看谁是乙肝疾病进展的元凶?

有一项研究,把病人按最初检测的HBV DNA(基线HBV DNA)水平分为≥105、104和<104拷贝/ml三组,观察这些病人13年后肝癌的发生率。结果发现HBV DNA水平越高的患者将来发展为肝癌的几率越高。

还有一项研究,把病人按最初检测的HBV DNA(基线HBV DNA)水平分为≥106、105~<106、104~<105、300~<104和<300拷贝/ml五组,观察这些病人13年后各组有多少有发展为肝硬化。结果同样发现乙肝的结局与病毒复制有关,HBV DNA越高,将来发展为肝硬化的几率也越高。看来,病毒复制是疾病进展的元凶。

后来,研究者又把这些病人按不同的HBV DNA水平再细分为ALT异常的和ALT正常的两组,观察他们13年后肝硬化的发生率。结果发现,肝功能异常且HBV DNA高者,比肝功能正常者更容易发生肝硬化。

乙肝病毒复制是乙肝疾病进展的元凶。只有用抗病毒药物有效地抑制病毒复制,才有可能阻止慢性乙肝的疾病进展,而肝功能异常者更需要有效的抗病毒治疗。

我国有一项拉米夫定治疗乙肝肝硬化的研究,其中436人服用拉米夫定治疗,215人服用安慰剂治疗。3年后,服用安慰剂治疗的患者21%病情发生进展,因肝衰竭、肝癌、自发性腹膜炎或消化道出血死亡;而服用拉米夫定的患者只有9%病情发生进展。

如果治疗期间没有发生拉米夫定耐药,肝病进展的发生率更低,只有5%;即使发生拉米夫定耐药,其肝病进展的发生率(13%)也低于没有抗病毒治疗的安慰剂组患者。

尽管抗病毒治疗并不能完全阻断肝癌及其并发症的发生,但抗病毒治疗明显减少的肝癌及其并发症的发生,改善的乙肝疾病的预后。由于这几年抗病毒治疗的应用,乙肝患者的病死率大大降低,生活大大改善,大多数乙肝病人可以吃着一片药,正常工作、学习、结婚、生育。因此,不要因为个别患者发生的肝癌,就对自己的治疗失去信心。

什么是核苷(酸)类药物的优化治疗

“优化治疗”最早是根据替比夫定治疗慢性乙型肝炎的全球临床试验结果提出来的。“优化治疗”的概念就是根据病人在治疗前HBV DNA水平的高低,再结合病人治疗6个月时的疗效对治疗进行适当的调整,以达到提高疗效的目的。

在替比夫定两年的研究中,医生发现治疗6个月的时候,病人的疗效可以预测将来疗效和耐药发生。如果治疗6个月时病毒DNA下降较明显,治疗两年后,病毒会保持持久的抑制,e抗原血清学转换率比较高,且耐药发生率比较低;反之,治疗两年的疗效较差,许多病人会发生耐药,HBV DNA反弹。

对于替比夫定治疗24周应答不佳的患者加用阿德福韦“优化治疗”后,大提高了HBV DNA的阴转率,减少了耐药的发生。

根据这个研究结果,美国教授当时提出了一个核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”,使医生能够更清楚地根据病人服药后的早期疗效预测将来疗效和耐药发生,及时调整病人的治疗方案。

“路线图”概念很快得到大多数医生的认同,因此被写入我国的《乙肝指南》。但是,并不是所有的药物都以6个月检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢,因此可延迟到1年以后预测疗效或改变治疗方案。

乙肝患者要治疗也要减肥

乙肝患者在抗病毒治疗的同时也要注意控制体重。这是韩国一项有关替诺福韦治疗乙型肝炎肝硬化的研究。在这项研究中,作者发现肥胖的患者(高体重指数)是影响替诺福韦疗效的重要原因。因此,作者鼓励患者在服用替诺福韦治疗乙肝的同时,调整生活方式,减肥,降低体重指数。

为此,作者进行了长达3年的观察。3年后,作者发现这些患者的肝脏弹性指标明显好转,从3年前的14.7 kPa降低到8.7 kPa,脂肪受控衰减指数和体重指数也明显降低。说明乙肝患者边治疗边控制体重更有利于肝脏纤维化的改善。

这个研究结果我也有相同的感受。在几年前,我对阿德福韦临床试验中的病例进行总结,想找一下影响阿德福韦疗效的相关因素。在总结患者体重指数和体重对疗效影响时,我发现阿德福韦治疗2年仍无应答的患者中53%的患者体重指数>25%,80%的患者体重≥70kg。所以,我认定肥胖和超重会影响阿德福韦的疗效,因此在后来的临床治疗中,我对肥胖和超重的患者很少推荐使用阿德福韦,建议使用恩替卡韦。

但恩替卡韦治疗的患者如果不注意控制体重,也会影响肝病的恢复。我们一项长达10年恩替卡韦的临床试验中,有一位患者非常典型。他加入我们科研的时候还是个学生,又瘦又小,由妈妈带来参加恩替卡韦临床试验。治疗初期的效果很好,HBV DNA阴转,肝功能恢复,几年后达到了e抗原血清转换,成为乙肝“小三阳”,肝纤维化也明显改善。

但他毕业后,参加了工作,被分配到一个经常需要应酬的岗位,常常在外就餐,体重突飞猛进地长了起来。一次随访时我们发现,他的转氨酶升高到300多,但乙肝病毒的指标并没有恶化。为了找到引起这位患者肝病加重的原因,我们为他做了肝穿刺检查,结果发现他的肝细胞内布满脂肪,脂肪含量高达50%以上,严重的脂肪肝不仅使他的肝功能升高,而且导致了他的肝脏明显纤维化。

我也有一些患者在治疗中减肥,改善疗效的例子。一位患者最初因抗病毒效果不好,不得不受用拉米夫定+阿德福韦联合治疗。尽管HBV DNA受到抑制,但肝功能改善并不明显,表面抗原和e抗原也一直坚挺不降。B超发现患者有中度以上的脂肪肝。我鼓励患者控制饮食,增加运动,减轻体重。患者的依从性很好,坚持治疗和锻炼。经过10年多的治疗,目前患者脂肪肝完全消失。

不仅如此,患者已发生e抗原血清转换,表面抗原也逐渐下降,今年复查的时候,表面抗原已降低到几乎检测不出,很快就要完全消失了。他对他的治疗也越来越有信心。

以上例子都说明:脂肪肝也是导致肝纤维化的重要原因,乙肝患者在治疗过程中注意减肥,控制体重,可明显改善疗效,减轻肝纤维化。