乙肝抗病毒治疗的停药标准

2020-07-14

如果应用干扰素抗病毒治疗,大概一年左右可以考虑停药。应用核苷类及核苷酸类药物抗病毒治疗时,如果是大三阳,在双达标基础上,需再延长一年以上的疗程;小三阳和E抗原阴性的停药标准更严格,各项指标达标后,还需服用一年半以上药物。

目前临床上常用抗病毒的药物治疗乙肝疾病,有些人担心长期用药,副作用太大,在应用一段时间抗病毒药物后,感觉症状消失就想停药。但是盲目停药有可能会导致疾病反弹,让病情更加严重,所以乙肝抗病毒治疗何时停药,必须严格按照停药的标准进行,那么,乙肝抗病毒治疗的停药标准是什么呢?
  一、干扰素抗病毒治疗的停药标准
  干扰素抗病毒治疗的时间并不固定,但因为干扰素的副作用比较大,所以一般应用干扰素治疗的时间相对要短一些。应用干扰素治疗三个月或半年后,需要评估一下各项指标是否下降,如果无效就要停止应用干扰素治疗;如果有效可以继续治疗。一般应用干扰素抗病毒一年左右就可以停药,但具体停药的时间,需要依据检查结果而定。
  二、核苷类及核苷酸类药物的停药标准
  1.大三阳的停药标准
  如果大三阳患者应用核苷类药物或者核苷酸类药物进行抗病毒治疗,停药时间需要在肝功能恢复的基础上,再参考乙肝病毒DNA和E抗原这两项指标是否转阴。如果这两项指标都转阴就表明双达标,在双达标基础上需要再延长至少一年的疗程,才可以考虑停药。许多大三阳患者的服药时间会超过三年。
  2.小三阳的停药标准
  如果是小三阳患者停药的要求会更严格一些,一般需要服药四年以上,甚至更长的时间。如果在检查中发现肝功能正常,血液中检测不到病毒,表面抗原也能降到最低的程度,这时候才能考虑停药。
  3.E抗原阴性的停药标准
  临床上对于E抗原阴性的乙肝患者停药标准要求也非常严格。积极应用药物治疗后,即使检测中发现肝功、表面抗原、DNA都转阴,也需要在服药一年半以上才能考虑停药,所以治疗这种疾病服药的时间非常长。
  乙肝抗病毒治疗服药的时间越长,停药的时间越晚,停药后反弹的概率就越小,所以具体什么时候停药,一定要严格遵医嘱。



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哪种药物治疗乙肝更好

在替诺福韦上市前,我国有许多核苷类药物耐药的乙肝患者不得不使用一种核苷类药物(拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦)联合阿德福韦治疗。现在,替诺福韦在我国上市了,而且价格降到很低。那么,这些使用核苷类药物联合阿德福韦治疗的患者换用替诺福韦单药治疗是否更好?

许多病人担心换药后,一种药物是否有效?若替诺福韦耐药了,是否就没有办法了?能不能把阿德福韦换成替诺福韦,用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合替诺福韦治疗?

首先,我们说说两种药物换成一种药是否有效?拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦属于同类药物,三者有相似的耐药位点,其中一种药物耐药后,病毒对其他两种药物的敏感性也会降低。例如,拉米夫定耐药后如果换用恩替卡韦,不仅容易耐药,而且服药的剂量需要加倍。因此,这三种药物耐药后应该换成没有相似耐药位点的核苷酸类药物(阿德福韦或替诺福韦)。但是,替诺福韦迟迟没有在我国上市,而阿德福韦的抗病毒作用是目前所有药物中最弱的。

如果换成阿德福韦单药治疗,常常控制不了乙肝病毒的复制,或者病毒很快发生耐药。不得以,人们只好想出联合治疗的方法,使用以前已经发生耐药的药物再加上一种阿德福韦。因为耐药的发生往往只局限于部分病毒,并非体内的病毒全部耐药;或者是病毒对药物的敏感性降低,并非没有一点效果。

那么,继续使用以前耐药的药物给药力较弱的阿德福韦添上一把力,才能控制住乙肝病毒。实际上,在欧美等替诺福韦获批较早的国家一旦拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦发生耐药,根本不会采用联合治疗的手段,一般都会直接换用替诺福韦单药治疗。我国只是因为替诺福韦没有上市采用的不得已的治疗方法。

第二,有人以为现在别过早地换替诺福韦,以备联合治疗的方法无效后还有备用药物治疗。实际上,阿德福韦与替诺福韦有交叉的耐药性。如果拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合阿德福韦治疗也无效时,病毒对替诺福韦的敏感性也会降低,单用替诺福韦的疗效也差,需要选择恩替卡韦联合替诺福韦治疗。

第三,从药物安全性角度考虑,吃药越少越好。阿德福韦和替诺福韦的副作用相似,都有可能引起血清肌酐升高或/和血磷降低。那么,使用一种替诺福韦当然比使用两种药物更安全,而且也降低了病人的医药费用。

第四,替诺福韦是一种耐药率较低的药物,很少发生耐药;即使耐药,也可以再采用联合治疗的办法应对。

第五,能不能把阿德福韦换成替诺福韦,用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦联合替诺福韦治疗呢?当然可以,一般选择恩替卡韦联合替诺福韦。从理论上讲,这样治疗耐药的可能性更低,疗效更佳,但是否真的疗效更佳,还有待于长期观察。不过这样肯定会增加了病人的花费。

有关选择替诺福韦单药治疗或是联合治疗或是继续以前联合阿德福韦的方案治疗,国外已有许多研究。

医学是一门发展迅猛的科学,近些年来科学家对病毒性肝炎的研究不断取得进展。丙型肝炎已经被攻克,科学家们正在努力研究治疗乙型肝炎的新药,很可能过几年就会有更好的治疗乙肝药物。

乙肝病毒表面抗原有可能消失吗

乙肝病毒是一种特别“做衣服”的病毒。在乙型肝炎病毒感染者的血清中,病毒颗粒可高达10的13次方拷贝/毫升,其中完整的(成熟的)乙型肝炎病毒颗粒仅占万分之一,只有少数是具有全基因的,有传染性的病毒颗粒。

每个乙肝病毒只需要约100个HBsAg分子作为它的外膜蛋白,但是在乙肝病毒复制过程中产生HBsAg的量比病毒装配所需要的大约多出了10万~100万倍,有数百万HBsAg分子在血液中循环。

那么,这么多的HBsAg在乙肝病毒感染的过程中起什么作用呢?HBsAg不仅只有做病毒“外衣”的作用,它会作用于人体的免疫细胞,保护乙肝病毒,不让机体免疫系统清除乙肝病毒。HBsAg能作用于T细胞,使其失去杀伤HBV感染的肝细胞的能力;还能作用于B细胞,使其不能对乙肝病毒产生抗体。HBsAg的持续存在使HBV感染慢性化。”因此,HBsAg水平越低,病毒在体内的根基越不牢靠,越容易被清除。

肝细胞的生命周期大约为100天,每天约有1%的肝细胞凋亡,新的肝细胞再生。新的肝细胞往往是没有被乙肝病毒所感染的“干净”细胞。如果持续使用抗病毒药物抑制乙肝病毒复制,旧的肝细胞(包括整合了HBV DNA的肝细胞)逐渐凋亡,新的未被病毒感染的“干净”肝细胞不断再生。这种情况长期持续下去,HBsAg是有可能消失的。

我国台湾的医生曾对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者进行了长期的随访,这些患者中50.4%在28~75岁HBsAg自然消失。作者分析了这些患者HBsAg的有利因素,发现乙肝病毒的C基因型比B基因型更容易自发性HBsAg消失。另外,男性、HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<100 IU/ml的患者自发性HBsAg消失的比率较高。

在台湾的另一项研究中,1991-1992年登记纳入长期随访且HBsAg等数据完整的2946例慢性乙肝病毒感染者在随访48149.1人-年期间,累积18%的患者HBsAg消失。

我国香港的医生对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15后、20年和25年,HBsAg消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%。

从这些研究中可以看出,要达到HBsAg消失,首先要达到e抗原的消失和血清学转换和HBV DNA复制的长期抑制。

乙肝治愈的新概念是什么

许多疾病在医学是上不可能或者是很难完全治愈的,乙型肝炎就是这样一种疾病。因此,医学上就出现了一个词:临床治愈(Clinical cure)。在上个世纪,还没有乙型肝炎抗病毒药物的时候,对于因乙型肝炎而住院的患者,只要临床症状消失,肝功能恢复正常,在出院的病历首页上我们医生就会在“临床治愈”的选项上打个“√”。这例病人就算“临床治愈”了,不管他体内的病毒是否消失。

现在,随着干扰素及核苷(酸)类药物的广泛应用,乙肝病毒终于可以在药物的抑制下无法猖狂复制,甚至还可能从血液中消失。在这种情况下,如何定义乙型肝炎的治愈呢?

我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》定义:乙型肝炎的临床治愈是指“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学病变轻微或无病变。”这种临床治愈比上个世纪的临床治愈更进了一步,不仅要求肝功能恢复正常,而且还要求持续的HBV DNA检测不到。

近年来,国际上一些专家提出了乙型肝炎病毒感染治愈的一些新概念:完全治愈、功能性治愈和部分治愈。

①完全治愈(Complete sterilizing cure或Absolute cure):是指患者在治疗后HBsAg检测不到,HBV DNA清除,包括cccDNA及整合DNA的清除。

但是,就目前现有治疗手段而言,HBV感染完全治愈尚是一个很难完成的任务。有研究显示,HBsAg消失10年后,约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。因此,可以解释一些HBsAg阴性、抗HBs阴性或阳性、抗HBc阳性的者(既往感染过乙型肝炎病毒者)在使用抗肿瘤药物和免疫抑制剂治疗时发生的乙型肝炎再激活现象。

 ②功能性治愈(Functional cure):是指有限疗程停药后HBsAg消失,伴或不伴HBsAg血清学转换,血清中HBVDNA检测不到。

这种乙型肝炎病毒感染的功能性治愈和我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》定义的乙型肝炎临床治愈是一致的。研究显示,经干扰素类药物或核苷(酸)类药物治疗后获得HBsAg消失或血清学转换的乙肝患者停药后疾病复发的风险低,肝细胞癌发生的风险显著降低。而且,HBsAg消失或血清学转换发生早的患者预后更好。

尽管目前的药物治疗可以达到这种乙型肝炎病毒感染“功能性治愈”的比例都没有超过10%,但近几年各国指南都把这种“功能性治愈”作为一种最满意的乙型肝炎治疗目标。经过医生和病人的共同努力,确有一些病人达到了这一目标。

近些年来科学家们努力研制的一些新药,也是希望帮助乙型肝炎病毒感染者达到这一目标的。

③部分治愈(Partial cure):是指停药后血清HBV DNA持续检测不到,但血清HBsAg仍可检出。

这种“部分治愈”就是属于那些经过治疗后达到HBeAg血清学转换和持续HBV DNA检测不到几年以上,但HBsAg没有被清除,停药后没有复发的那些患者。这也是抗病毒治疗的目标之一。

刚出生的婴儿乙肝核心抗体为什么会阳性

孕期母亲的胎盘对乙肝病毒的抗原和抗体有选择的通透性。在一般情况下,乙肝病毒的抗原和抗体透过胎盘进入胎儿体内取决于3个因素:一是乙肝病毒的抗原和抗体的分子量大小,二是母亲乙肝病毒的感染状态,三是母亲体内乙肝病毒的抗原和抗体的量。

乙肝病毒抗体的分子量较小,容易透过胎盘,抗原的分子量较大,不容易透过胎盘。国内外许多研究结果都已经证实:乙肝表面抗体(抗HBs)、乙肝病毒e抗体(抗HBe)和乙肝病毒核心抗体(抗HBc)都属于抗体,都可以透过胎盘进入胎儿体内,新生儿出生后即可检测出这些抗体。

而乙肝病毒表面抗原(HBsAg)分子量最大,最不容易透过胎盘进入胎儿体内,乙肝病毒e抗原(HBeAg)可部分透过胎盘。根据我们医院妇产科的研究数据,410例阻断成功的乙肝“大三阳”母亲所生后代中,出生时HBsAg的阳性率为11.0%,HBeAg的阳性率为34.9%,而抗HBc的阳性率几乎100%。

母亲感染乙肝病毒的状态也是决定乙肝病毒抗原和抗体透过胎盘的重新因素。新生儿HBeAg仅会出现在HBeAg阳性的乙肝“大三阳”母亲所生后代中,而HBeAg阴性的乙肝“小三阳”母亲所生后代无1例HBeAg阳性,但92.5%~100%的新生儿血清内可以检测到抗HBe。

同理,母亲体内的乙肝抗体也会透过胎盘进入胎儿体内。接种了乙肝疫苗的母亲所生孩子,出生时即可检测到抗HBs;而母亲体内的抗HBc也可以透过胎盘,进入胎儿体内,无论其母亲是否为慢性乙肝病毒的感染者。也就是说,只要母亲体内存在抗HBc,新生儿体内就有可能检测出抗HBc,即使母亲为单抗HBc阳性(HBsAg阴性)者。

乙肝病毒的抗原和抗体是否可以透过胎盘,也与母亲体内乙肝病毒的抗原和抗体的量有关。母亲体内HBeAg水平越高,新生儿HBeAg阳性率也越高。抗体透过胎盘的情况也是一样的。

接种3针乙肝疫苗的母亲所生后代抗HBs的阳性率明显高于接种2针乙肝疫苗者;单抗HBc阳性(HBsAg阴性)母亲所生后代,由于母亲体内抗HBc水平较低,其后代出生后抗HBc阳性率也低于HBsAg母亲。

总之,新生儿出生时检测到抗HBc阳性最大可能是母亲有乙肝病毒感染,也可能为HBsAg阴性/抗HBc阳性母亲所生后代。但需要说明的是,无论母亲是否为乙肝病毒感染者,新生儿检测出抗HBc阳性都不是乙肝病毒感染的标志,母亲不用为这一指标担心。

乙肝病毒感染者长吃五味子好吗

五味子在中医中药治疗慢性肝炎中确实发挥了重要的作用。我国的医生早就观察到五味子可以有效地降低血清转氨酶的水平,使肝功能恢复正常。因此,许多治疗慢性肝炎的中成药中都含有五味子或五味子中提炼出现的成分,如五脂胶囊、五仁酯等。

就连西药联苯双酯和双环醇也都是受五味子的启发,化学合成的和五味子结构类似的药物。也确有动物实验发现五味子对药物性肝损害有保护使用。但早在1979年,研究人员通过动物试验发现:“五味子对转氨酶无明显的直接灭活作用,未能减少肝细胞对转氨酶的通透性作用,没有明显地加速转氨酶的清除作用”认为五味子很可能只是一种转氨酶的抑制剂,减少的肝细胞中转氨酶的产生。这样看来,五味子只是起到一个降低转氨酶的作用。

服用恩替卡韦治疗,抑制的乙肝病毒的复制,转氨酶自然就会下降到正常。在转氨酶正常的情况下,没有必要长期服用五味子。不要认为中药就没有副作用,我今天对五味子导致的不良反应进行了检索,也检索到一些与五味子相关的副作用。

五味子属于酸性,剂量较大时对胃肠有刺激作用,伴有反酸、烧心不适等症状。而且中医临床治疗中还发现,五味子降酶作用对无黄疸型、慢性肝炎单项转氨酶升高者降酶的效果较好。但对湿重于热、湿热并重、兼有淤症、黄疸、以及乙肝表面抗原、乙肝e抗原、乙肝核心抗体明显持续“三阳”者的降酶效果较差。

后者用药期间虽能降酶,但停药或减量时,常可使转氨酶反跳,其反跳率可达50%以上[9]。最后强调的一点是五味子降低转氨酶的有效的成分存在于果实的核仁内,且为脂溶性成分,整吞五味子效果甚微,而且可能有副作用。

总之,无论中药、西药,都不能乱吃。吃西药要符合适应证,吃中药须辨证施治。乱吃药很可能治不了病反而致病。

乙肝抗病毒治疗

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