治疗乙肝该如何选择药物

一般来说，对于乙肝患者的治疗，是需要根据实际情况来进行确定的， 并且要注意的是，正确的使用药物，现如今，最常见的两类药物，一种是干扰素，一种是核苷酸类的抗病毒药物，这都是有所帮助的， 需要根据实际情况来进行选择，对症下药，这才是有帮助的。

一般来说，虽然现如今，并没有一个有效的治疗方法，能够解决好乙肝的问题，但是也是需要注意和确定的，像是在正常情况下，在正规医院中，医生会按照患者的实际情况来确定药物的使用，以保证患者的实际情况，这对于患者是有利的。那么，治疗乙肝，是需要如何选择药物的呢？
　　1、干扰素的使用
　　现在临床医学上，主要是用的实际两大类药物，一个是干扰素的，一个是核苷酸类似物，两大类药。干扰素是针剂，是具有免疫调节和抗病毒双重作用的一个药物，但是它需要打针，特点就是有相对固定的疗程，比如说一年或者延长一年半，相对固定的疗程，然后E抗原血清转换率比较高，E抗原容易被清除，再有一个就是短期疗程可能就解决问题。
　　2、抗病毒药物的使用
　　除了干扰素以外，另一类药物就是抗病毒药，抗病毒口服药物特点，就是用上以后病毒抑制很好，但是得长期用，停药容易复发，所以这两类药各有优缺点，都不完美，如何选择由医生来定，根据病人基础状态，选择一个最佳方案。
　　3、注意事项
　　两类药物都是有着各自的优点和确定的，干扰素肯定不是终生用药，基本有个疗程，干扰素特点就是有限的疗程，使一部分病人达到很好的治疗反应，停药不复发，这是它的一个优势，但是如何把这个药用好，是一个很大的问题。所以，在进行治疗的时候，通常是强调干扰素的病人，要个体化，也就是说治疗半年或者三个月的时候，评价干扰素治疗反应是不是好，如果好继续用，不好改口服抗病毒药，这是我们新指南的非常重要的一个变化。

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乙肝母婴阻断失败的宝宝能治疗吗

如果宝宝母婴阻断失败，乙肝病毒已经在宝宝肝细胞内“扎根”，注射再多的乙肝免疫球蛋白也无济于事，反而有可能导致副作用，甚至造成宝宝体内的乙肝病毒发生突变。

自幼感染乙肝病毒的宝宝常常处于免疫耐受期，肝功能正常，宝宝也没有临床症状。此时不属于我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的乙肝治疗适应证，如果乱投医、滥用药，不仅不能治好宝宝的乙肝，很有可能导致宝宝体内免疫紊乱，造成乙肝发病，或者因药物导致不良反应。

父母要对宝宝的乙肝病毒感染有一个正确的心态。父母对乙肝病毒感染的错误认识不仅对乙肝的治疗无益，而且会影响孩子的成长。在宝宝逐渐懂事后，他会感受到父母对自己乙肝病毒感染的自责或恐惧心理。

我常常在门诊遇到一些因母婴传播感染的乙肝患者在母亲的带领下来看病。母亲的忧郁常常也导致孩子性格内向，对乙肝产生过多恐惧。我曾遇到过一个比较极端的例子：一位乙肝男孩因母婴传播感染了乙型肝炎。母亲非常内疚，不停地找医生给孩子治病。后来又听说乙肝病毒不能清除是因为机体的免疫系统有缺陷，父亲不惜花高价四处买营养品，希望孩子的免疫力增强，结果造成孩子过于肥胖，形成脂肪肝。

孩子上学后，母亲害怕孩子因劳累发“病”，到医院给他开来证明，说是要免体育课和军训课。同学和老师都知道他有“病”，他也觉得自己从小和别人不一样，有“病”。后来，父母又不断地担心他将来的工作问题和结婚生育问题。孩子看到家中父母整天发愁，最终推开窗子，从高高的五楼跳了下去。

乙肝不是一种可怕的疾病。肝功能正常的乙肝病毒感染者可以和正常人一样学习、工作、参加各种活动以及结婚和生育。如果乙肝发病，只要积极治疗，都可以有效地控制乙肝的疾病进展。科学家们还在不断开发新的药物，总有一天人类会找到完全治愈乙肝的方法。而且，有些自幼感染乙肝病毒的宝宝随着年龄增长，免疫系统逐渐发育健全，有可能自发性清除乙肝病毒。

因此，如果孩子已经感染了乙肝病毒，确实很不幸。做父母的尽管着急，也不能给孩子造成太大的压力和思想负担，以至带来更多的不幸。父母要帮助孩子正确认识乙肝，给孩子“减负”，别被肝炎病毒吓倒，和正常人一样生活。

什么是干扰素的“后续作用”

最近有一位病人使用干扰素治疗慢性乙型肝炎一年，尽管HBV DNA已经下降得较低的水平，但仍未达到e抗原的血清学转换。他很犹豫是否要停用干扰素，来信问我：是不是停用干扰素就得长期服药了?我想起了以前的一位女病人。

这位女病人在我院参加干扰素临床试验，效果很好。不幸的是，在治疗8个月时出现了干扰素引起的甲状腺疾病，无法继续使用干扰素治疗。可她的e抗原水平已经很低，距离血清转换仅一步之遥。是停用干扰素还是继续治疗呢?我建议她停用干扰素。因为她继续治疗后很可能加重她的甲状腺疾病。她很犹豫，但也十分害怕甲状腺疾病加重。这时，我告诉她干扰素有时还会有“后续作用”。

于是，她停止了干扰素的治疗。我继续在门诊对她进行跟踪随访。结果正像我希望的那样，干扰素的“后续作用”在她的身上发生了!她停药后不仅HBV DNA没有反弹，而且还发生了e抗原的血清学转换。继续随访2年，这位病人一直保持乙肝没有复发。

那么，什么是干扰素的“后续作用”呢?科学家通过多年的观察发现，干扰素停药后，一些在治疗期间未发生e抗原血清学转换的病人还可能继续发生血清学转换，甚至有3%～5%的患者发生表面抗原血清学转换，真正达到清除乙肝病毒的目的。这就是干扰素的后续作用。

不过，这种“后续作用”一般都发生在干扰素治疗期间HBV DNA小于10的3次方或/和表面抗原定量低于1000 IU/ml患者的身上，对于治疗期间HBV DNA没有下降的患者或表面抗原较高的患者，在干扰素无效停药后，还得依靠其他抗病毒药物治疗才会控制疾病的进展。

最近向我提问这位病人是否停药，主要取决他对干扰素的耐受情况。如果干扰素对他的副作用或伤害较大，难以耐受，可以停药观察。但如果没有明显的副作用，也可以继续治疗3-6个月。

如何预防乙肝病毒对核苷(酸)类药物发生耐药

乙肝病毒对核苷(酸)类药物产生耐药的原因与患者的感染状态、病毒复制水平及其抵抗力、药物的选择及患者治疗的依从性等因素有关。处于免疫耐受期的乙肝病毒感染者绝大多数都是自幼感染，乙肝病毒在人们免疫功能还不能认识它们时“乘虚而入”，与免疫系统“和平共处”。

在没有免疫系统发挥作用的情况下，深深隐藏在肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA很难清除，抗病毒药物疗效较差，容易发生耐药。因此，目前对于肝功能正常，无明显肝纤维化证据的免疫耐受期乙肝病毒感染者暂不建议治疗，以免长期治疗后的病毒耐药。

在乙肝病毒复制中起重要作用的聚合酶是一种逆转录酶，缺乏校正能力，且错配率较高，发生变异。病毒复制水平越高的患者药物很难将它们“一网打尽”，没有被药物彻底抑制的病毒在药物的“压力”下更容易发生氨基酸配置错误，导致病毒耐药性变异。免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒复制水平往往较高，容易发生耐药。

乙肝病毒的抵抗力与乙肝病毒的“准种”相关。乙肝病毒也和人一样，形态各异，“秉性”不同。医生们把一些“长得”相似的病毒称为一个“准种”，其中一些“准种”先天性就对药物的抵抗力较强。医生们的研究发现，这些抵抗力较强的病毒“准种”在治疗前就“预存”在感染者体内。好在这样的病毒“准种”较少，不占“优势”，因此核苷(酸)类药物治疗对大多数病人是有效的。

但是，在长期药物治疗过程中，那些抵抗力较弱的病毒“准种”被抑制住了，而少数抵抗力较强的病毒“准种”不仅没有被抑制住，反而因长期与药物接触，发生了变异，锻炼得不怕药物攻击了，就成了“耐药株”。医生们的研究还发现，乙型肝炎肝硬化患者体内“预存”的病毒“准种”最复杂。所以，肝硬化患者也更容易发生耐药。

医生们把抗病毒药物比喻成为乙肝病毒设置的“屏障”。尽管药物不能清除乙肝病毒，但在这个“屏障”的阻碍下，病毒难以越过“屏障”复制后代。如果病毒发生了变异，“长了本事”，“跨越”过药物“屏障”，即是发生了耐药。因此，医生们也把这种“屏障”称为“耐药基因屏障”。不同的核苷(酸)类药物的“耐药基因屏障”有高有低。

拉米夫定的“耐药基因屏障”最低，病毒很容易“跨越”，耐药的发生率较高。治疗第1年，24%的患者发生耐药，第4年的耐药发生率高达67%，5年以后70%以上的患者都发生了耐药。其次是替比夫定，治疗2年的耐药发生率与拉米夫定治疗1年的耐药率相差无几，3年后其耐药率紧紧追上拉米夫定。阿德福韦的耐药率算中等的，在临床试验中5年的耐药率大约29%。

但一些国产仿制品耐药率可能高于原研产品。恩替卡韦和替诺福韦酯为乙肝病毒设置的“耐药基因屏障”最高。这两种药物不仅对乙肝病毒有较强的抑制作用，而且很少发生耐药。恩替卡韦对于核苷(酸)类药物初治的患者，3年的耐药发生率仅1.7%;替诺福韦酯在国外的临床试验中，8年未检测出耐药相关的病毒变异。因此，被医生们称为“高效/低耐药”的药物，在我国2015年版《乙肝指南》中被推荐为初治患者的首选药物。

我们在治疗的开始就应该注意预防耐药的发生，选择适当的治疗时机、高效/低耐药的药物，提高治疗的依从性，定期监测，发现耐药及时处理，这样才能保证慢性乙型肝炎治疗的成功。

核苷类药物治疗能否使HBsAg消失

抗病毒治疗可以有效地抑制HBV DNA复制，进而达到e抗原血清学转换，长期治疗则有可能发生HBsAg消失和/或血清学转换。根据目前的文献报道，干扰素或聚乙二醇化干扰素治疗有<10%的患者发生HBsAg消失，核苷(酸)类药物治疗3～5年也有0%～10%的患者发生HBsAg消失。

当然，随着核苷(酸)类药物治疗时间的继续延长，这个比例还会逐渐升高。香港地区的司徒医生报告了51例服用核苷(酸)类药物治疗的患者达到了HBsAg消失的满意终点，其中27例还产生了乙肝病毒的表面抗体(抗-HBs)。23例患者停用核苷(酸)类药物治疗，停药后22例患者随访了21.4～58.7个月，仅1例(4.5%)患者复发。

意大利医生报告了590例HBeAg阴性乙肝患者接受核苷(酸)类药物治疗，24例(4.1%)于治疗中位数103个月(22～180个月)后HBsAg消失，其中11例产生抗-HBs。这些患者在巩固治疗中位数12个月(0～70个月)后停药。在停药后第1年内，每1～3个月复查一次;以后每6个月随访1次。停药后随访中位数24个月(范围6～180个月)，没有1例复发。

加拿大的医生观察到70例慢性乙型肝炎服用核苷(酸)类药物治疗后达到HBsAg消失，其中54例病人停药随访，没有1例复发。在韩国一项研究中，一共5409例慢性乙型肝炎患者接受了拉米夫定或恩替卡韦治疗。随访6年，总共110例(2%)患者达到HBsAg消失，平均每年HBsAg消失率为0.33%。我国香港一项拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎的研究显示，70例患者治疗10年，有7例(10%)患者达到HBsAg消失。

我也初步统计了一下我们医院的一项研究中患者的情况：108例患者接受恩替卡韦、拉米夫定或/和阿德福韦治疗8年，3例(2.8%)患者HBsAg消失，其中2例产生抗-HBs并停药，没有复发。另有10例患者的HBsAg下降到100 IU/ml以下，有望在今后的治疗中达到HBsAg消失或者停药。

但是，核苷(酸)类药物治疗期间HBsAg下降的速度是非常缓慢的，每年下降速度的中位数为0.104 log10 IU/mL。治疗前基线HBsAg<1000 IU/ml，或者治疗期间HBsAg下降速度较快(每年>0.166 log10 IU/mL)的患者，HBsAg被清除的可能性较大。

在目前抗乙肝病毒药物治疗的情况下，达到HBsAg消失的患者比例都很低。大约为每年0.5%～1%。有人预测，使用恩替卡韦或替诺福韦治疗的大部分患者可能需要几十年的治疗才能实现HBsAg消失。如果没有更新的药物出现，很可能有不少的患者可能会终生治疗。所以，大多数患者还要做好长期治疗的准备。

高病毒的乙肝女性能不能怀孕

母婴传播是我国乙型肝炎传播的主要途径。估计30%～50%的感染者是因母婴传播而感染的。在没有接受乙肝疫苗预防的情况下，乙肝妈妈所生的孩子60%在两年内可感染乙肝病毒，乙肝“大三阳”的妈妈新生儿感染风险约70～90%，“小三阳”的妈妈新生儿感染风险约10～40%。在我国，有8%的孕妇是乙肝病毒感染者，其中50%以上为e抗原(+)的“大三阳”感染者。

乙肝的母婴传播有三条途径：宫内感染，产时感染，产后感染。宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育过程中受到母亲体内乙肝病毒的感染;产时感染是指母亲在分娩的时候，新生儿吞咽了含有乙肝病毒的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩促使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染;产后感染实际上属于乙肝病毒的“水平传播”，主要是通过哺乳和生活中密切接触传播。

国内外大量研究证明，在没有使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断的情况下，产时感染占绝大多数，约为80%～85%，产后感染约10%～15%，宫内感染约5%～10%。因此，产时感染是乙肝母婴传播中最主要的途径。

乙型肝炎母婴传播的三条途径

不过，现在医生们已经掌握了一整套乙型肝炎母婴阻断的措施，可以将乙型肝炎的母婴传播的风险降低到1%以下。

措施之一：新生儿出生后24小时内立即接种乙肝疫苗。乙肝疫苗的作用是刺激婴儿的免疫系统产生对乙肝的抗体，也就是乙肝病毒表面抗体。乙肝表面抗体是一种保护性抗体，可清除或中和乙肝病毒，使婴儿免遭乙肝病毒感染。

但是，新生儿在出生后即使立即注射1针乙肝疫苗，其抗体最早也需要在接种半个月后才逐渐出现，而且抗体产生的量较少，而乙肝妈妈在分娩过程中母婴传播的危险性是最大的(产时感染)。因此，单用乙肝疫苗阻断乙肝母婴传播，预防产时的乙肝病毒感染常常来不及，母婴传播阻断的有效率只有87.8%。

措施之二：乙肝妈妈所生后代在出生后注射一针乙肝免疫球蛋白。乙肝免疫球蛋白是从健康人血液中直接提取的乙肝表面抗体，在婴儿出生后应尽早把这种抗体直接注射到婴儿体内，可以立即清除或中和从母血污染进入婴儿体内的乙肝病毒，在乙肝疫苗发挥作用之前起到预防乙肝病毒感染的作用。

因此越早使用越好，最好在出生12小时以内注射。乙肝免疫球蛋白注射的剂量是100单位或200单位。这种乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫的方法可使乙肝母婴阻断率提高至95%。

阻断乙肝母婴传播的主要措施

乙肝免疫球蛋白(被动免疫)+乙肝疫苗(主动免疫)这种联合免疫的方法是乙肝母婴传播阻断的主要措施。但是，一些高病毒复制的乙肝妈妈所生后代尽管采用了这两项措施，仍然有10%左右的后代免疫失败，感染了乙肝病毒。这是为什么呢?

医生们发现，这些母婴阻断失败的母亲体内病毒复制都非常活跃，血清乙肝病毒DNA水平大多在10的6次方以上，而且病毒复制水平越高，母婴阻断失败的风险越大。

医生们还发现，这些母婴阻断失败的新生儿实际上在还没有出生时就已经被妈妈体内的病毒所感染，感染的时间大多在怀孕28周以后，越接近分娩的妊娠晚期宫内感染率越高。这是因为怀孕的中晚期，随着胎儿生长，胎膜逐渐变薄，胎盘上绒毛的毛细血管膜通透性增高，这种变化有利于胎儿得到更多的营养供应，但同时也削弱了胎盘的屏障作用，使乙肝病毒容易逐层向胎侧面感染，最终突破胎盘屏障，感染胎儿。

由于在胎儿期就已经被感染，因此，出生后接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白当然为时已晚。那么，对待这些病毒复制水平很高的已经女性就要采用更严格的母婴阻断方法，妊娠晚期服用抗病毒药物。

措施之三：高病毒复制的乙肝妈妈在怀孕24±28周开始服用替诺福韦、替比夫定或拉米夫定加强母婴阻断，产后1～3个月内停药。胎儿在母亲体内发育到7个月(28周)左右重要器官已经基本发育完善，而妊娠晚期是乙肝病毒宫内感染的高危险时期，宫内感染的风险与母亲体内HBV DNA水平密切相关。因此，妊娠晚期服用拉米夫定可降低母亲体内HBV DNA水平，减少乙肝病毒母婴传播的风险，而且对胎儿发育影响不大。

采取了这三项母婴阻断措施以后，99%以上的乙肝妈妈都可以生出健康宝宝。