纵隔霍奇金淋巴瘤导致的肺门增宽如何诊断

肺门比正常标准宽，肺的内侧面中央有一椭圆形的凹陷称为肺门hilus of lung，hilum pulmonis，是主支气管、肺动脉、肺静脉以及支气管动脉、静脉、淋巴管和神经进出的地方。纵膈面中部有一长圆形的凹陷，称肺门。

右肺门的上部由右上肺动脉及肺静脉的分支构成，下部由右下肺动脉构成;左肺门由左肺动脉及上肺静脉的分支构成。后前位胸像上，左肺门略高于右肺门，侧位胸像上，右肺门多位于前方，左肺门位于后方。其增大，减小等异常变化提示病变。

纵隔霍奇金淋巴瘤也会导致肺门增宽，大约不到10%的原发性纵隔恶性淋巴瘤病人没有任何症状，常规体检和胸部X线检查没有阳性发现。25%的病人有临床症状。在结节硬化型中90%有纵隔侵犯表现，可同时伴有颈部淋巴结肿大，受侵犯的淋巴结生长缓慢。

其中50%的病人仅有纵隔占位的症状，他们大部分为妇女，年龄在20～35岁。病人表现为局部症状，局部症状如胸部疼痛(胸骨，肩胛骨，肩部，有时与呼吸无关)，紧束感，咳嗽(通常无痰)，呼吸困难，声音嘶哑，为局部压迫所引起。

有时也会出现一些严重的症状如上腔静脉综合征，但十分罕见，纵隔霍奇金病如侵犯肺、支气管、胸膜，可出现类似肺炎的表现和胸腔积液，部分病人还有一些与淋巴瘤相关的全身表现如：

是最常见的临床表现之一，一般为低热。有时也伴潮热，体温达40℃，多出现于夜间，早晨又恢复正常。在进展期有少数表现为周期热，这种发热一般不常见也非特异性表现。同时伴有盗汗，可持续一夜，程度较轻。正常人群也有全身瘙痒，大多发生于纵隔或腹部有病变的病例。

17%～20%的霍奇金病病人在饮酒后20min，病变局部出现疼痛。其症状可早于其他症状及X线表现，具有一定的诊断意义。当病变缓解或消失后，乙醇疼痛即行消失，复发时又可重现，机制不明。

颈部淋巴结活检及纵隔淋巴结活检能帮助诊断。后者通过CT指引下的穿刺或纵隔镜完成。除特别注意病人的各种主诉，肿大淋巴结的部位及大小外，原发性纵隔恶性淋巴瘤一般临床症状少见，当出现胸部压迫症状时查体及X线胸片即能发现异常。恶性淋巴瘤共同的X线表现为纵隔及肺门淋巴结增大。

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血管免疫母细胞淋巴瘤死亡率

严格讲，血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)是一种罕见病。是一类具特殊临床和病理特征的系统性、侵袭性的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。发病率约占NHL 1％-2％,系PTCL的一种亚型。好发中老年人，中位年龄65岁。近年来发现其在亚洲发病呈上升势头。但其目前尚无满意的治疗方案，预后较差，5年总生存率徘徊在30-40％之间。挖掘其新的基因突变位点及新药临床研究一直处于艰难的探索之中，有亮点，也有值得反思之处。

CHOP或CHOP样化疗方案，一直是初治患者的基本选择，但其完全缓解率(CRR)及长期存活率并不高。有研究显示，33例初治AITL患者接受CHOP样方案化疗，CRR60％，随访中位时间46个月，复发率(RR)高达56％，mOS36个月，5年总生存率36％。2008年GCO公布的一项大样本临床研究，其5年总生存率为32％。复发后的治疗思路以往主要集中在自体干细胞移植。研究发现，一线治疗达到CR的患者接受移植的预后较好。自体干细胞移植失败的患者，可继续接受异基因造血干细胞移植进行挽救治疗，仍可提高存活率。尽管如此，以上传统治疗并未明显提高患者长期存活，且复发率较高。CHOP为代表的传统化疗方案，一直处于漫长的无法突破的平台期。

早期的靶向治疗是基于研究发现B细胞失调在AITL发病过程中的重要作用。靶向B细胞的利妥昔单抗(R)很快出现在研究者的视野。最早有报道，之前使用CHOP方案治疗复发的患者，在原化疗方案基础上加用R, 再次获得缓解。之后又有类似结果的小样本报告，提示R联合化疗可提高疗效。另有研究发现，AITL伴有肿瘤血管显著增生，血管内皮细胞生长因子VEGF-A在AITL肿瘤细胞和血管内皮细胞中表达显著增高，Anne Janin等对24例AITL患者的组织进行检测发现 VEGF-A基因在AITL显微淋巴瘤和血管内皮细胞过表达，研究证实VEGF-A与AITL生长侵袭和转移有关。贝伐单抗治疗AITL也初步显示其治疗价值。

NGS的兴起，越来越多的信号通路与基因位点异常不断发现与AITL特异性相关。目前研究比较热的是RHOA位点与CD28分子之突变。HDACi 治疗AITL的研究成为近期比较活跃的新话题。国内研发的创新药西达苯胺治疗复发难治PTCL已获得CFDA批准。正是AITL在表观遗传学上多个位点基因突变的新发现，今后或将引发新的HDACi被储备到多家MNC的研发管线。

而前者的化疗方案里也包含了沙利度胺(PCT方案：泼尼松，沙利度胺，环磷酰胺)，其使用剂量是每天100毫克。联合单药沙利度胺的使用剂量是每天200毫克。联合治疗的目的是提高西达苯胺的缓解率。加用沙利度胺可能是基于其对PTCL的肿瘤微环境调节作用。AITL瘤细胞来源于滤泡辅助性T细胞，与周围的B细胞，DC细胞及其它免疫细胞相互交织。2010年沙利度胺新的靶蛋白CRBN被日本学者发现后，证实其存在抑制B细胞通路和激活NK细胞，提高T细胞活性等二条信号通路，这种独特的双通道免疫干预对AITL肿瘤微环境应该存在微妙的调节作用，与HDACi可能具有较好的协同增效作用。且其本身还是肿瘤新生血管抑制剂。

国外正在开展来那度胺联合HDACi治疗AITL的临床研究，但其豪华组合之治疗费用未来在欧美恐亦难以承受。其基因突变位点的不确定性及不断被深入发现，多靶点新药研发设计或将AITL的新药研发拖进复杂的沼泽地带。属于下里巴人的沙利度胺“联合加维持”的治疗策略在真实世界研究领域倒有可能是一个不错的创新方向。

皮肤移植物抗宿主病――皮肤淋巴瘤

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是骨髓移植后最重要的致病和致死原因。发生的原因是“种”进去的造血干细胞移植成功后，供者的T淋巴细胞对抗宿主(受者病人)组织反应。由于宿主组织抗原对供者免疫细胞来说，也是异己物质，逐渐生长起来的供者免疫细胞，对受者的“攻击”越来越重，并由此产生GVHD。1981年就发现在GVHD时，皮肤中角朊细胞有HLA-DR抗原存在。HLA-DR的图型为粗网状。后来人们发现，皮肤中有显著淋巴细胞浸润的疾病如GVHD、MF、湿疹、DLE、扁平苔藓时角朊细胞能表达HLA-DR抗原。

GVHD的发生需要一些特定的条件：①宿主与移植物之间的组织相容性不合;②移植物中必需含有足够数量的免疫细胞;③宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。急性GVHD一般发生于骨髓移植后10～70天内。如果去除骨髓中的T细胞，则可避免GVHD的发生，说明骨髓中T细胞是引起GVHD的主要效应细胞。

GVHD的症状包括：发热、皮肤潮红、皮疹、肝脾肿大、肝功能异常，全血细胞减少、肝炎、严重腹泻、骨髓硬质和感染，严重时可并发致死性反应。在双胞胎中，GVHD发生率为1-5%，亲属中为36%，非血缘关系为50-70%。

早期镜下特点是基底层空泡变性，表皮海绵形成和单个细胞坏死，伴真皮上部单核细胞浸润，有时表皮病变可不伴炎症反应。炎症反应的轻重似乎是决定预后的最重要因素。本病慢性期镜下表现似硬皮病。GVHD常可见IgM沿基底膜呈颗粒状或线状沉积，慢性型尤为显著。

由于GVHD皮肤的组织学改变与早期蕈样霉菌病相似，侵入表皮的淋巴细胞都是T细胞，故免疫组织化学染色亦无鉴别意义。只有在诊断时能想到此病，以及了解临床病史，就能避免发生错误。

成人原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性眼内淋巴瘤

治疗指南

1、原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断必须总是组织学水平的。当有疑似淋巴瘤出现后，立体定向活检是最适合的外科手段。在淋巴瘤的治疗过程中，外科手术切除没有任何用武之地。在活检之前，切忌进行类固醇激素的给予。

2、 疾病的分期包括胸部，腹部和盆腔的CT检查，老年病人的睾丸超声检查。腰穿脑脊液蛋白和葡萄糖定量检查，细胞学检查，流式细胞仪分析以及免疫球蛋白基因重组研究。眼部的检查包括前房，玻璃体和眼底。眼内疾病应当进行活检，所有病人都应该明确有无HIV感染。

3、预后评分的计算应当依赖于年龄大于60岁，体力状态大于1分，升高的乳酸脱氢酶，升高的脑脊液蛋白和脑深部实质受累。

4、在准备进行治疗之前，病人和家属都应该知道治疗有导致病人认知功能下降的危险。

5、地塞米松能够使病人达到短期缓解，但不可以在活检之前使用。

6、全脑放疗能够提供有效的缓解，但是不应该作为那些有足够体格接受化疗的病人的一线治疗方案。

7、在原发性中枢神经系统淋巴瘤的化疗中，CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新硷和强的松)没有作用。

8、如果身体足够好，所有的病人都应该将化疗作为第一线的治疗措施。化疗方案为大剂量甲氨蝶呤总共3-5次，每次给在2-3小时内给予每平方米3g以上的甲氨蝶呤。甲氨蝶呤的疗效可以被能穿透中枢神经系统的化疗药物如阿糖胞苷所增强。但是这种方案的实行应当有充实的草案作为根据或者在临床试验中给予。

9、对使用以甲氨蝶呤为基础的化疗方案后出现完全缓解的病人应当给予巩固性的放疗。60岁以下的病人，除非在化疗之后已经出现认知障碍，一般都应该要追加全脑放疗。那些等于或者大于60岁的病人，认知功能的损害相比于放疗带来的潜在的好处还是很小的。

10、没有证据支持在大剂量静脉内MTX化疗之外，进行鞘内化疗的会有额外的好处。

11、大剂量化疗配合自体干细胞移植仍旧处于试验阶段，不推荐在临床试验之外使用。

12、静脉内或者鞘内使用利妥昔单抗不作为原发性中枢神经系统淋巴瘤常规治疗方案，除非是在临床试验当中。

13、在治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的过程中，使用药物进行血脑屏障的开放不建议施行，除非是在临床试验当中。

14、复发或者难治性的疾病应当尝试进行补救性的全脑放疗。地塞米松应当被用于短期缓解使用。其它化疗方案例如替莫唑胺或者大剂量化疗配合自体干细胞移植在临床试验中已经展示了良好的前景，但仍旧需要进一步的临床试验。

15、对眼球和中枢神经系统同时有淋巴瘤存在病人，应当给以大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)为基础的系统性化疗，继而对双侧眼球进行放疗。如果病人年龄小于60岁，还要对脑部进行放疗。孤立的眼部病变治疗方法同前。对于复发的局限于眼部的淋巴瘤病人，玻璃体内甲氨蝶呤治疗是个有效的治疗方法选择。

什么是淋巴瘤

淋巴瘤是恶性淋巴瘤的简称，是一种原发于淋巴网状系统的恶性肿瘤。多数原发于淋巴结内，约30%原发于淋巴结外，如鼻腔、肝脏、骨、中枢神经系统等。

恶性淋巴瘤的分类复杂，有数十个亚型，每个亚型都是一个独立的疾病，有各自的发生发展的规律。但是大体上可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。

恶性程度：不同亚型的淋巴瘤恶性程度不同，有专家将其分为高度恶性、中度恶性和低度恶性，新的分类将其分为高度侵袭性、侵袭性和惰性。高度恶性淋巴瘤病情发展快，数月可发展成晚期，治疗效果差;低度恶性淋巴瘤发展较慢，生存期长，病程可达数年或更长;中度恶性介于两者之间。

诊断：主要可靠临床症状、病理诊断和影像学检查。

典型表现：无痛性进行性淋巴结肿大，可伴有或不伴有发热、盗汗和体重下降。

淋巴结活检的病理检查：显微镜下见到淋巴瘤细胞(必须经过有经验的淋巴瘤病理学家看)。

影像学检查：CT、B超等，必要时做核磁共振成像和PET等检查，发现肿大的淋巴结或受累组织器官。

骨髓检查：必不可少的检查。检查骨髓是否受侵。

血液学检查：血沉、LDH、β2-MG、血细胞、器官功能检查等。

分期：I～IV期，共分为4期。I期病情最轻，IV期病情最重。

治疗：必须找淋巴瘤专科和专家诊治!

综合治疗：淋巴瘤是一种能够治好的恶性肿瘤，大约一半的病人可以治愈，另一部分病人可以带瘤长期生存。科学合理专业的综合治疗是治愈的关键。如果经验不足就可能错过治疗时机，这种机会可能只有一次，造成本可治愈变为不可治愈了，留下终生遗憾和痛苦。

皮肤淋巴瘤的分类

既往ML的分类有Kiel分类，但该分类是根据细胞形态学，按照对淋巴结内的ML研究而设计的。由于现代对皮肤免疫系统知识的研究进展，对 LNML、MALT-ML、PCML 临床特点、生物学行为认识的深入，认为 Kiel 分类越来越不适用于 PCML。首先， 淋巴细胞具有器官特异归巢性，因此不同器官相关的淋巴瘤具有各自独特的生物学行为、临床表现和治疗效应。细胞形态学相似的淋巴瘤由于其初发部位不同，其生物学行为差异巨大。如某些皮肤原发大细胞淋巴瘤根据 Kiel 分类或工作分类(Working Formulation, WF)应归为高度侵袭性的，然而其临床表现是惰性淋巴瘤。其次，皮肤淋巴瘤的分类不应只根据组织形态学分类，而应综合临床表现、组织病理和免疫表型等各方面资料进行分类。如皮肤原发 CD30+大 T 细胞淋巴瘤较皮肤原发 CD30- 大 T 细胞淋巴瘤预后明显好，而与其形态学亚型(间变或非间变型)无关。再比如，有时仅根据形态学分类，我们难以或根本无法区分皮肤原发 CD30+ 间变大 T 细胞淋巴瘤与淋巴瘤样丘疹病。因此，荷兰皮肤淋巴瘤工作组根据 1986-1994 年间 626 例 PCML 的研究，与 欧洲癌症研究和治疗组 (European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 达成共识对 PCML 进行了新分类(见表1)。并于 1997 年由 R.Willemze 等撰文详细报告了 PCML 的 EORTC 新分类的基本原则、不同疾病类型的特征，而且通过分析荷兰皮肤淋巴瘤工作组登记的 626 例患者的临床资料，进一步证实了 EORT C新分类的临床意义。1997 年 EORTC 分类提供了临床表现、治疗方法和临床预后等经验，取得了非常重要的进展3。

2001 年颁布了《血液和淋巴组织肿瘤性疾病》WHO 分类，WHO 分类包括了起源于 T 和NK 细胞的白血病、结内和结外淋巴瘤共 14 种独立病种，和起源于 B 细胞的白血病、结内和结外淋巴瘤共 13 种独立病种。虽然 EORTC分类 和 WHO 分类在 CTCL 方面有很多一致性，但是 CBCL 和部分 CTCL，特别是 CBCL 的定义和术语方面存在差异，引起了不小的争议和混乱。2003 年 9 月和 2004 年 1 月分别在里昂和苏黎世召开了两个分类系统专家的协调会，双方代表最后达成了共识，产生了统一的新分类(见表2)2。并将新的分类称为 WHO-EORTC 皮肤淋巴瘤分类，发表于 2005 年 5 月 BLOOD 杂志上。WHO-EORTC 皮肤淋巴瘤分类是一项重要进展，统一了对皮肤淋巴瘤分类的认识，有利于淋巴瘤的诊断和治疗。该分类分清了以前较大争议的一些皮肤淋巴瘤，特别是 PCFCL 与PCLBCL, 以及一些CTCL。该分类对 PCFCL、 PCLBCL-腿型和 PCLBCL-其他型的新定义，有利于更可靠的区别惰性和侵袭性 CBCL，并便于决策治疗。

近年来一大争论主题就是 EORTC 分类中的皮肤原发性滤泡中心细胞淋巴瘤(PCFCCL)与腿型皮肤原发性大 B 细胞淋巴瘤 (PCLBCL-leg)。1987 年第一次使用PCFCCL 这一概念，与结内滤泡性淋巴瘤不同，PCFCCL 一般不表达 bcl-2，与 t(14，18)染色体异位也无特殊关系。在临床上，大多数病人表现为头和躯干皮肤局限性病变，无论组织学生长方式如何或母细胞数量的多少，对放疗都很敏感，预后非常好4-6。在 2001 年的 WHO 分类中，伴有部分滤泡结构的 PCFCCL 被划分为滤泡性淋巴瘤的变异型，定为皮肤滤泡中心淋巴瘤，而以弥漫性生长，大中心细胞或中心母细胞为主的病例一般被定为了弥漫大 B细胞淋巴瘤。被定为弥漫大B细胞淋巴瘤这部分病例存在争议，因为这样会导致过度的联合化疗，而不仅仅是放疗。在苏黎世的协调会期间，复习了大量的 PCFCCL 组织切片、免疫表型和临床资料。认识到 EORTC 分类中确定的 PCFCCL 实际上构成了一组疾病谱系，包括滤泡性、滤泡和弥漫混合性、弥漫性生长方式的病例，细胞构成从以小中心细胞为主到以大中心细胞为主，并混杂有数量不等的中心母细胞和免疫母细胞。这一疾病在WHO-EORTC 分类中称为原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤(PCFCL)。PCLBCL-leg 也是独立的疾病。根据近来的多项研究结果，具有相似组织学表现(中心母细胞和免疫母细胞为主或成片)、免疫表型( bcl-2 和 Mum-1/IRF4 强表达)和预后的病例也可以出现在腿以外的其它部位。在WHO-EORTC 分类中，提议 PCLBCL-leg 这一术语既包括发生在腿部的病变也包括发生在其它部位皮肤类似的病变7。另外， PCLBCL其它类型(PCLBCL，other)这一术语，用于那些罕见的病例，既不属于 PCLBCL-leg，也不属于 PCFCL 伴有大中心细胞弥漫浸润。

除蕈样霉菌病、赛塞里综合症和一组原发性皮肤 CD30+ 的淋巴增殖性疾患以外的其它CTCL 占的比例很小(不到 10%)，从临床看这些 CTCL 大多数具有侵袭性，需要进行系统性化疗。这些少见的 CTCL 由于临床病例资料的缺乏，又具有明显的异源性，因此对它们的分类很困难，也很混乱。如皮肤原发性多形性小/中细胞淋巴瘤，最近的研究发现仅限于病变局限的 CD4+ 多形性小/中 T 细胞淋巴瘤预后较好，而 CD8+ 的 T 细胞淋巴瘤则与此相反8。另外，CD30- 大细胞 CTCL 也具有明显异源性，例如皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤(SPTL)9、鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤10、CD4+/CD56+ 血源皮肤肿瘤(母细胞 NK 细胞淋巴瘤)11、侵袭性嗜表皮 CD8+CTCL12 和皮肤 γ/δT 细胞淋巴瘤13。然而，在 WHO 分类中 SPTL、鼻型结外 NK/T 细胞淋巴瘤和母细胞 NK 细胞淋巴瘤被分别列为独立疾病，而其它几种均归入了非特殊类型的外周 T 细胞淋巴瘤。最近的研究显示 α/β 型 SPTL 与 γ/δ 型 SPTL 在临床、组织学和免疫表型方面存在差异，提示它们可能是不同的独立疾病。虽然 α/β型 SPTL 具有同源性并且很多病人表现出一定程度地惰性过程，但是 γ/δ 型 SPTL 与其它的γ/δ+T 和 NK 细胞淋巴瘤有重叠，并且总是具有很强的临床侵袭性。因此，建议 SPTL这一术语仅用于 α/β 型 SPTL14。最近的研究显示有的淋巴瘤可以从 WHO 分类的非特殊类型外周 T 细胞淋巴瘤中划分出来，作为临时的淋巴瘤类型。它们包括侵袭性嗜表皮 CD8+CTCL、皮肤 γ/δ+T 细胞淋巴瘤(包括 γ/δ 型 SPTL)和皮肤原发性小-中 CD4+T 细胞淋巴瘤。在 WHO-EORTC 分类中，仍然保留非特殊类型外周 T 细胞淋巴瘤这一术语，主要是指那些没有被划分到临时类型去的病例。

同1997年EORTC新分类一样， WHO-EORTC分类也通过分析荷兰和奥地利皮肤淋巴瘤工作组登记的1905例患者的临床资料，进一步证实了WHO-EORTC分类的临床意义(见表3)。尽管如此，这个分类方案仍需进行广泛地验证。

部分CTCL的分类仍然很困难，需要进一步依据准确的临床病理相关资料和一些辅助性诊断技术才能明确。新分类已明确了α/β 型SPTL、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型和CD4+/CD56+ 血源皮肤肿瘤。但是，皮肤/黏膜γ/δ TCL和侵袭性嗜表皮CD8+CTCL存在明显重叠。可能为 γ/δ 阳性的正常T细胞和活化CD8+ 细胞毒性T细胞具有相似的生物学功能，从而导致两者相似的临床表现和侵袭性。除SPTL和CD4+ 多形性小/中CTCL外，一些罕见的CTCL预后非常差，常规化疗一般无效。目前正在采取包括异体骨髓移植在内的更有力的方法治疗这些侵袭性CTCL、进展期的蕈样霉菌病和赛塞氏综合症15,16。现在已开始研究不同类型皮肤淋巴瘤的基因和蛋白表达谱。期望这些研究不仅能有利于认识淋巴瘤发生发展的分子机制，利于更精确地分类，同时也有利于提供诊断和治疗的分子靶点。