中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的放射治疗

PCNSL对放射线敏感，放射治疗可以快速缩小病灶，改善症状。但是单纯放射治疗由于1年内复发率高达80%，且61%的患者出现照射区域复发，长期生存差，因此目前已经很少单纯放射治疗，而是作为化疗后的巩固治疗。单纯放疗治疗初治PCNSL患者，全颅照射40Gy，局部推量至50-60Gy，RTOG8315的研究结果显示，ORR为90%，中位生存时间11.6个月，JASTRO研究结果为中位生存时间20个月。

作为化疗后巩固治疗，放射治疗是否能够延长总生存时间?欧洲一项关于PCNSL治疗的多中心研究结果显示：放疗、先放疗再化疗、化疗、先化疗再放疗的2年存活率分别是(25 ± 4)%，(35 ± 8)%，(34 ± 10)%，(45 ± 3)%，组间无显著性差异。一项大宗的随即分组研究(G-PCNSL-SG-1研究)，共75个中心纳入551例初治PCNSL患者，比较了高剂量甲氨蝶呤后加或不加全颅放疗的远期生存率，全颅放疗45Gy，结果显示加用全颅放疗对PFS有利，但总的OS无差异。但是这项研究由于入组时间较长，从2000年至2009年才完成入组，而这9年中PCNSL的治疗已经有了一定的变化，很难保证患者治疗的均衡性，因此对这一研究的结果也有一定的质疑。由于目前没有其他的大宗病例研究结果说明化疗后加用全颅放疗的作用，对于是否加用全颅放疗，大多数中心并不统一，还需要随机对照研究来说明。

尽管放疗对PCNSL患者有效，但放疗将加重高剂量甲氨蝶呤方案的神经毒性，尤其是对于60岁以上的患者更为明显。这类患者表现为严重的脑白质病，出现痴呆、记忆力损害、步态失调、尿失禁、反应迟钝、癫痫、偏瘫等。因此对于高龄患者要尽量避免放疗与高剂量MTX化疗毒性叠加。

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淋巴结继发性恶性肿瘤死亡率

2012年全国肿瘤登记中心收到全国104个肿瘤登记处2009年肿瘤登记数据。通过对上报数据的综合审核，有72个登记处的数据入选，以反映2009年我国肿瘤登记覆盖地区恶性肿瘤的发病与死亡水平。入选资料覆盖人口达8547万，包括了31个城市地区(5749万人)和41个农村地区(2789万人)，登记结果令人震惊。

全国登记地区发病率(粗率)285.91/10万，中国人口标化率为146.87/10万，累计率(0～74岁)为22.08％。全国登记地区恶性肿瘤死亡率(粗率)为180.54/10万，中国人口标化率为85.06/10万，累计率(0～74岁)为我国居民因癌死亡的几率为12.94％。这让也就意味着，约每5个人中就可能有一个人会罹患癌症，约每8个人中就可能有一个人会死于癌症!

　恶性肿瘤发病

恶性肿瘤发病前十位主要是肺癌、消化系统癌(胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌)、乳腺癌、淋巴瘤、膀胱癌、甲状腺癌。这十类肿瘤占全部恶性肿瘤发病的76.39％。

恶性肿瘤发病率最高的肿瘤为：肺癌，胃癌，肝癌、食管癌;男性发病率最高的为肺癌，女性为乳腺癌。城市恶性肿瘤发病首位，男性是肺癌，女性是乳腺癌;农村恶性肿瘤发病首位男女均是胃癌。

城市与农村相比，城市粗发病率高出农村，而中国人口标准化发病率城市男性低于农村，女性高于农村。男性40岁以前和75岁以后城市恶性肿瘤发病率高于农村，50～74岁农村高于城市;女性除了60～64岁城市低于农村外，其余年龄段均高于农村。

恶性肿瘤死亡率

城市恶性肿瘤死亡率整体高于农村，而男性死亡率略低于农村。0～15岁男女、城乡差距不大;男性15～79年龄段恶性肿瘤死亡率城市低于农村，80岁以上城市高于农村;女性15～69岁年龄段农村高于城市，70岁以上农村低于城市。

恶性肿瘤死亡前十位是肺癌、消化系统癌(肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌)、乳腺癌、白血病、脑癌、淋巴瘤。这十类肿瘤占全部恶性肿瘤的84.27％。男女、城乡恶性肿瘤死亡首位均为肺癌。

血管免疫母细胞淋巴瘤死亡率

严格讲，血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)是一种罕见病。是一类具特殊临床和病理特征的系统性、侵袭性的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。发病率约占NHL 1％-2％,系PTCL的一种亚型。好发中老年人，中位年龄65岁。近年来发现其在亚洲发病呈上升势头。但其目前尚无满意的治疗方案，预后较差，5年总生存率徘徊在30-40％之间。挖掘其新的基因突变位点及新药临床研究一直处于艰难的探索之中，有亮点，也有值得反思之处。

CHOP或CHOP样化疗方案，一直是初治患者的基本选择，但其完全缓解率(CRR)及长期存活率并不高。有研究显示，33例初治AITL患者接受CHOP样方案化疗，CRR60％，随访中位时间46个月，复发率(RR)高达56％，mOS36个月，5年总生存率36％。2008年GCO公布的一项大样本临床研究，其5年总生存率为32％。复发后的治疗思路以往主要集中在自体干细胞移植。研究发现，一线治疗达到CR的患者接受移植的预后较好。自体干细胞移植失败的患者，可继续接受异基因造血干细胞移植进行挽救治疗，仍可提高存活率。尽管如此，以上传统治疗并未明显提高患者长期存活，且复发率较高。CHOP为代表的传统化疗方案，一直处于漫长的无法突破的平台期。

早期的靶向治疗是基于研究发现B细胞失调在AITL发病过程中的重要作用。靶向B细胞的利妥昔单抗(R)很快出现在研究者的视野。最早有报道，之前使用CHOP方案治疗复发的患者，在原化疗方案基础上加用R, 再次获得缓解。之后又有类似结果的小样本报告，提示R联合化疗可提高疗效。另有研究发现，AITL伴有肿瘤血管显著增生，血管内皮细胞生长因子VEGF-A在AITL肿瘤细胞和血管内皮细胞中表达显著增高，Anne Janin等对24例AITL患者的组织进行检测发现 VEGF-A基因在AITL显微淋巴瘤和血管内皮细胞过表达，研究证实VEGF-A与AITL生长侵袭和转移有关。贝伐单抗治疗AITL也初步显示其治疗价值。

NGS的兴起，越来越多的信号通路与基因位点异常不断发现与AITL特异性相关。目前研究比较热的是RHOA位点与CD28分子之突变。HDACi 治疗AITL的研究成为近期比较活跃的新话题。国内研发的创新药西达苯胺治疗复发难治PTCL已获得CFDA批准。正是AITL在表观遗传学上多个位点基因突变的新发现，今后或将引发新的HDACi被储备到多家MNC的研发管线。

而前者的化疗方案里也包含了沙利度胺(PCT方案：泼尼松，沙利度胺，环磷酰胺)，其使用剂量是每天100毫克。联合单药沙利度胺的使用剂量是每天200毫克。联合治疗的目的是提高西达苯胺的缓解率。加用沙利度胺可能是基于其对PTCL的肿瘤微环境调节作用。AITL瘤细胞来源于滤泡辅助性T细胞，与周围的B细胞，DC细胞及其它免疫细胞相互交织。2010年沙利度胺新的靶蛋白CRBN被日本学者发现后，证实其存在抑制B细胞通路和激活NK细胞，提高T细胞活性等二条信号通路，这种独特的双通道免疫干预对AITL肿瘤微环境应该存在微妙的调节作用，与HDACi可能具有较好的协同增效作用。且其本身还是肿瘤新生血管抑制剂。

国外正在开展来那度胺联合HDACi治疗AITL的临床研究，但其豪华组合之治疗费用未来在欧美恐亦难以承受。其基因突变位点的不确定性及不断被深入发现，多靶点新药研发设计或将AITL的新药研发拖进复杂的沼泽地带。属于下里巴人的沙利度胺“联合加维持”的治疗策略在真实世界研究领域倒有可能是一个不错的创新方向。

原发中枢系统淋巴瘤治疗进展

原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是原发于中枢神经系统的恶性淋巴瘤，约占原发脑肿瘤的0.5%~4%，全部非霍奇金淋巴瘤的1%，结外淋巴瘤的4%～6%，是罕见的淋巴瘤亚型，年化发病率约0.47/100,000人。近年来随着立体定位活检技术的普及，对于原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断有所提高，对其治疗的认识也逐渐进展。

根据文献报道，PCNSL患者的性别比为1.2~1.7:1，平均确诊年龄55～60岁，合并B组症状的患者少见。根据我院的统计数据，男女比约为2:1，平均确诊年龄50岁。

原发中枢神经系统淋巴瘤患者确诊时根据患者病灶部位的不同，临床表现也多种多样，包括局灶性缺损神经性异常(70%)，神经精神性症状(43%)，颅高压表现(33%)，癫痫(14%)，眼部症状(20%)，脊髓受侵(罕见)等。与结内淋巴瘤不同的是，PCNSL影像学上必须依靠头颅增强MRI，常规CT和PET/CT不如MRI敏感。MRI在T1和T2加权像呈等密度获低密度灶，85%伴明显强化。根据Batchelor等的临床统计，颅内多发病灶约占34%，深部病灶约占40%。

PCNSL患者颅内病灶的病理特点多数为以小血管为中心的、单克隆性淋巴细胞增殖，肿瘤细胞为大细胞或免疫母细胞型、中心母细胞型，绝大数多为B细胞来源，伴有不同程度的反应性T细胞浸润，大多数都是脑实质的占位，单纯脑脊液受侵少见。因此90～95%的PCNSL的病理亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤，也可以见到少数其他类型，如惰性B细胞、Burkitt淋巴瘤、T细胞等。

由于HIV阳性的PCNSL的治疗和预后与HIV阴性的不同，因此本文均指HIV阴性的PCNSL的治疗。PCNSL的治疗手段多样，包括手术、化疗、放疗、自体造血干细胞移植等，但是单纯手术疗效差，短期内绝大数多患者都会复发，长期生存率与不治疗患者接近，生存期仅3～5个月。而单纯全颅放疗后大多数患者均在1年内复发，5年生存率不足20%。因此，为提高长期生存率，系统性化疗是目前的主要治疗方式，手术或立体定位活检主要作为确诊手段。

总之，PCNSL是一类罕见的界外非霍奇金淋巴瘤，其预后较差。目前主要的治疗是采用诱导化疗然后巩固治疗的方式，诱导化疗常采用高剂量甲氨蝶呤方案，但其他方案也在进一步研究中。巩固治疗是否采用全颅放疗还有一定争议，高剂量化疗联合造血干细胞移植在巩固治疗中显示出优势，预处理方案还需进一步探索。利妥昔单抗以及其他新药在PCNSL中的应用日益增多，有待进一步提高PCNSL的远期疗效。

淋巴瘤简介

淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。近年来发病率逐渐上升趋势，在我国占所有恶性肿瘤的第9位，城市发病率高于农村。男性发病较高。

发病原因

淋巴瘤的可能病因较多。多数研究认为与下列因素有关：1.病毒与细菌。EB病毒、人类T淋巴细胞病毒-1(HTLV-1)、HCV、巨细胞病毒和疱疹病毒与淋巴瘤的发生有关。2.免疫缺陷病。研究认为先天性免疫缺陷的患者淋巴瘤发病率高。器官移植、艾滋病等常伴有免疫缺陷，增加了淋巴瘤发病的危险。长期应用免疫抑制剂治疗的疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征可并发淋巴瘤。3.环境污染的影响。空气、水源、食物等污染会增加淋巴瘤的发病几率。4.不良生活方式的影响。过多摄入动物蛋白、脂肪、牛奶，运动量减少，生活起居不当，长期精神紧张等。5.遗传因素。淋巴瘤在家庭成员中有群集发生的现象。6.其他因素。不当输血可以增加2倍的发病危险。吸烟、肥胖都可能增加患病风险。

临床表现

淋巴瘤病人最常见表现是淋巴结快速、不伴有疼痛的肿大，以颈部最为多见，其次见于腋下和腹股沟。晚期淋巴结可相互融合成团块，伴有压迫症状，如疼痛、肿胀等。淋巴瘤还可发生于身体任何部位：脾脏、肝脏、胃肠道、肺部、皮肤、脑、骨骼和骨髓等。不同脏器受侵表现的临床症状各不相同。可伴有全身症状，如发热、盗汗、乏力和体重减轻，少数患者可出现皮肤瘙痒。

病理诊断

病理诊断非常重要，是淋巴瘤的定性诊断。最好取完整淋巴结送检，如有困难，可行肿瘤组织穿刺活检，但诊断率略有下降。淋巴瘤的病理分类十分复杂，目前可以分为数十种类型，因此淋巴瘤的病理诊断是所有肿瘤病理诊断中最复杂的病种之一。需要形态学、免疫组织化学、流式细胞术、分子遗传学等多种检查同时进行，还要结合患者的临床表现，例如症状、影像检查等综合判断。

辅助检查

淋巴瘤的实验室检查主要包括血常规、血生化、肿瘤标志物等检查，这些检查对于肿瘤预后判断、病人一般状况、用药方案和剂量等均有重要意义。

淋巴瘤的影像学检查同样很重要。主要包括CT、核磁、B超等检查，目的是判断病变范围和程度，最新PET/CT检查为淋巴瘤病变范围的判断提供了更为准确的依据，能够发现传统方法不能发现的病变，使得治疗也更为准确。

治疗方法

淋巴瘤的治疗以化疗、生物靶向治疗、放疗、免疫治疗、造血干细胞移植治疗等为主的综合治疗。少数情况可以结合手术治疗。

淋巴瘤是一种可以治愈的恶性肿瘤。约50%的患者通过专业的治疗可获得治愈，早期患者治愈率可达80%。即使是晚期患者，经过科学合理的综合治疗，也有长期治愈可能。

但是，由于淋巴瘤分类和治疗方法的复杂和多样性，治疗上也较为复杂，目前已经形成一个单独的学科。例如不同类型淋巴瘤化疗方案和药物剂量不同，早期患者和中晚期患者治疗程序和方案差异较大，是否应做生物免疫治疗或造血干细胞移植治疗，何时进行这些治疗，也要根据不同病情而定，治疗时机的掌握，也是决定治疗成败的关键因素。这些问题的合理掌握，需要有丰富专业知识和临床经验的专业医师和专业科室团队的指导才能完成。因此，病人一旦确诊为淋巴瘤，应当马上到淋巴瘤专科就诊，才能获得最大治愈机会。

总之，淋巴瘤作为一种可以治愈的肿瘤，特别是早期淋巴瘤治愈率更高，科学合理的综合治疗是治愈的关键，专科专治是进行这些有效诊治的保障。避免淋巴瘤的可能致病因素，定期专业的体检，是早期防治淋巴瘤的有效措施。

皮肤淋巴瘤概况

皮肤恶性淋巴瘤是指以皮肤损害为初发或突出表现的恶性淋巴瘤，可以是原发或继发于淋巴结和其他器官。原发皮肤恶性淋巴瘤是首发于皮肤的结外淋巴瘤，在诊断时无皮肤外组织和器官受侵的证据。

PCML可以是皮肤T细胞淋巴瘤，也可以是皮肤B细胞淋巴瘤。确切的说，PCML是一组异质性复杂的，临床表现、组织学类型、免疫表型和预后等差异巨大的一组疾病。继发皮肤恶性淋巴瘤是全身恶性淋巴瘤表现的一部分，PCML在临床表现、免疫表型、肿瘤生物学行为和预后等方面均不同于继发皮肤恶性淋巴瘤或结内淋巴瘤。故而，在诊断皮肤恶性淋巴瘤时一定要首先明确其为原发或继发性的。皮肤淋巴瘤以非霍奇金淋巴瘤为多见，而皮肤霍奇金淋巴瘤甚为少见。因此通常我们所说的PCML多指皮肤非霍奇金淋巴瘤。结外淋巴瘤中以胃肠NHL最多，其次为皮肤。根据荷兰和奥地利皮肤淋巴瘤协作组1905例病历资料，CTCL占76%，CBCL占24%。其中最常见的类型为蕈样霉菌病及其变异型。其他较常见的类型包括原发皮肤的间变大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、原发皮肤的滤泡中心性淋巴瘤和原发皮肤的边缘带B细胞淋巴瘤。其他少见类型包括赛塞氏综合症、原发于皮肤的弥漫大B细胞淋巴瘤/腿型、原发于皮肤的NK/T淋巴瘤/鼻型等多种类型。