用核苷类药物注意什么

核苷类药物，根据它的有效性和耐药性，分成了一线药物和非一线药。目前在中国上市的一线药物包括恩替卡韦、替诺福韦酯两种药物。即将会有一个新的替诺福韦上市，叫丙酚替诺福韦。这三种药物是发生乙肝需要治疗的时候，应该首先选择的药物。除此以外，还有几种药物，这些药物要么是抗病毒的效果差一些，要么是耐药变异发生率高一些，已经不把它作为一线药物使用，比如拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯，这些药物是在一线药物没有条件使用的情况下，或者一线药物出现了一些问题的情况下，才选择的药物。除了这个药物选择以外，在用核苷类药物治疗的过程中，还应该了解核苷类药物的一些副作用。根据不同的副作用和患者自身的条件来选择不同的药物。比如说拉米夫定和恩替卡韦，以及新上市的丙酚替诺福韦，几乎没有任何的副作用，在使用的过程中非常安全，不需要做任何的副作用监测。而替诺福韦酯这个药物就有肾小管毒性的副作用，它和阿德福韦酯是一类的药物，这两种药物都应该关注肾小管的毒性，一旦出现肾小管毒性，就会造成人体的磷元素丢失。而磷元素丢失之后就会造成骨软化，使人的骨密度下降。所以说使用替诺福韦酯和阿德福韦酯的病人，在治疗的过程中应该定期地监测骨密度，监测血磷的浓度，如果有问题，就应该及时地停药，或者去补充磷元素。替比夫定这个药物，它的主要的副作用是肌肉损伤。所以使用替比夫定的人，应该定期监测肌酸激酶，这是反映肌损伤的酶。如果有大量的运动需求，不主张患者使用替比夫定。总之对于核苷类药物的治疗，一般说来非常安全，但是也应该关注这些常见的不良反应。因为这些常见的不良反应在服用的过程中，它还有一定的发生率。对于个体而言，一旦发生这些不良反应，如果得不到重视，得不到纠正，就可能会造成比较严重的后果。

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孕晚期抗病毒停药后病毒反弹是耐药吗

刚刚收到几位乙肝妈妈的来信，反映看病时遇到的一些问题，忍不住又想写两篇博客给予澄清。另一位乙肝妈妈刚刚生完宝宝。由于孕期她的HBV DNA较高，但肝功能正常。

为了加强乙肝的母婴阻断，她选择了妊娠晚期服用拉米夫定抑制病毒复制。服用拉米夫定后，她的HBV DNA下降。生完宝宝1个月后，她停用拉米夫定。停药后一段时间，她到医院复查，HBV DNA反弹到服药前的水平。她有些害怕，问医生。一位医生告诉她，病毒反弹就是耐药。今天晚上，她来信问我：停用拉米夫定后病毒反弹算不算耐药?

我想，问答她问题的医生很可能心不在焉。这位乙肝妈妈在服药时，病毒下降，停药后，病毒当然会反弹。这种情况不是病毒耐药，而是病毒失去了药物的抑制重新疯狂复制。

那么，耐药是什么情况呢?

耐药是在每天按时服药，没有停药的情况下乙肝病毒的DNA出现反弹，HBV DNA水平比治疗期间最低值升高了10的1次方以上，不能被医生称为“病毒学突破”。也就是说，吃着药也不能抑制病毒复制了，这才能算耐药。

肝功能异常的乙肝女性怀孕有什么风险

最近，我收到一位乙肝丈夫的求助信。信中说她的妻子发现乙肝多年，2011年发现肝功能轻度异常，以后每年复查肝功能均不正常，ALT最高107 U/L。但她一直没有抗病毒治疗。2015年底，他的妻子怀孕了。刚发现怀孕时，她的ALT为62 U/L。但是，在怀孕大约3个多月时，她的ALT骤然升高到1167 U/L，她不得不住进了医院。

这位乙肝准妈妈的肝功能在怀孕期间为什么会突然恶化呢?肝功能异常的乙肝病毒感染女性怀孕有很大风险。国内外有许多研究显示，肝功能异常的乙肝女性妊娠期不仅容易发生糖尿病、高血压、贫血、产后出血等妊娠并发症，而且早产、新生儿窒息、低体重儿的发生率也明显高于肝功能正常的乙肝病毒携带母亲。

这是因为妊娠期新陈代谢旺盛，营养物质消耗多，胎儿的代谢和解毒作用依靠母体肝脏完成，导致肝脏负担加重，合成蛋白质和糖代谢的能力均明显降低，对胎儿的发育不利。另一方面，肝脏是制造凝血因子的场所，肝功能异常，血小板减少，凝血因子合成减少，凝血机制障碍，容易造成产后出血;妊娠期肝脏对一些不利于胎儿生长发育的激素代谢能力下降，胆汁代谢障碍，这些激素刺激子宫，或胆汁淤积于胎盘，可促使子宫收缩，或导致胎儿宫内缺氧。

更危险的是，由于妊娠期肝脏负担增加，肝功能异常的乙肝病毒感染孕妇的肝病更容易加重，甚至发生重症肝炎，危及母亲和胎儿的生命。因此，我国的《乙肝指南》建议育龄女性在生育前若有治疗适应症，应尽量在孕前应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗。

这位乙肝准妈妈在怀孕前ALT持续异常至少4-5年，最高ALT已经超过了正常值上限的2倍，早已符合乙型肝炎抗病毒治疗的适应证，但她没有治疗，带着异常的肝功能冒险怀孕，因此导致怀孕后肝功能突然恶化。

乙肝病毒感染者发现肝功能异常后应立即治疗吗

乙肝“大三阳”感染者可以观察一段时间

我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：“在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻，可出现自发的HBeAg血清学转换，ALT恢复正常。因此，对于ALT升高的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者可以先观察3～6个月，如未发生自发性的HBeAg血清学转换且ALT持续升高，再考虑开始抗病毒治疗。”

根据乙肝病毒感染的自然史，e抗原阳性的免疫耐受期乙肝病毒感染者突然发生ALT升高，通常是免疫清除的发生。对于HBeAg阳性的患者，有些可能会发生自发性HBeAg血清学转换。对于发生了自发性HBeAg血清学转换的患者，则不需要再抗病毒治疗了。

但是，自发性HBeAg血清学转换的发生率较低，只有大约1.1%～9%。一般来说，年龄较轻，ALT较高(>150 U/L)，且HBV DNA和HBeAg动态观察下降较快的患者，预测自发性HBeAg血清学转换的可能性较大。因此，对于年龄较轻、HBeAg阳性且没有肝硬化的患者，可以观察一段时间，监测ALT、HBV DNA和HBeAg，看看是否能发生自发的HBeAg血清学转换。

如果发生HBeAg血清学转换，说明感染者已经进入非活动期，大多数预后较好，可不必治疗。但是，年龄>30岁，持续ALT升高，HBV DNA和HBeAg水平没有下降趋势者，自发性HBeAg血清学转换的可能性较小，应该尽早给予抗病毒治疗。

根据我的经验，一般观察1～2个月便可以看出。如果在1～2个月内，HBV DNA不下降者，自发性HBeAg血清学转换的可能性较小。还有，ALT较低(<150 U/L)的患者，体内免疫清除的力度往往不够，不能有效地抑制病毒，自发性HBeAg血清学转换的可能性也较小。

另外，有些乙肝病毒感染者检查的频率不够，1年才检查一次，偶然发现的ALT升高，但实际上肝功能异常早已发生，这类患者大多不可能出现自发性HBeAg血清学转换，等待下去往往导致肝脏更严重的损伤和纤维化，应该及时抗病毒治疗。

乙肝“小三阳”感染者发现肝功能异常应及时治疗

对于e抗原阴性的乙肝病毒感染者，一旦出现肝功能异常，HBV DNA升高，则应立即开始抗病毒治疗，不应该拖延或观察。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎属于乙肝病毒感染自然史中的第四期——再活动期。乙肝病毒为了“逃逸”免疫系统的攻击，想出办法“乔装打扮”一番，把免疫系统认识的e抗原去掉，使自己变了样子，成为一种前C区或C区的变异的病毒。

病毒变异后，在感染者的血清中不能检测出e抗原，但病毒还具有复制能力，乙肝病毒DNA阳性，感染者常伴有持续性或间歇性血清氨基转移酶升高。这类患者一般年龄较大，尽管ALT和HBV DNA水平往往低于HBeAg阳性慢性乙型肝炎，ALT会持续波动，自发性缓解的可能很小，而且其肝脏病变常是在经过免疫清除期肝脏病变的基础上发生，往往更严重，如果不及时治疗，常常会发展成肝硬化，甚至发生肝癌。

因此，我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》对HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗指征更宽，一旦出现ALT升高或符合慢性乙型肝炎治疗的适应证则立即开始治疗。

乙肝妈妈如何生出健康宝宝

乙肝病毒的母婴传播有三个途径：宫内感染，产时感染，产后感染。宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育过程中受到母亲体内乙肝病毒的感染;产时感染是指母亲在分娩的时候，新生儿吞咽了含有乙肝病毒的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩促使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染;产后感染实际上属于HBV感染母亲和孩子的水平传播，主要是通过哺乳和生活中密切接触传播。

国内外大量研究证明，在没有使用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断的情况下，产时感染占绝大多数，约为80%～85%，产后感染约10%～15%，宫内感染约5%～10%。因此，产时感染是乙肝母婴传播中最主要的途径。下面是我要向大家介绍的阻断乙肝病毒母婴传播“六步法”。

第一步：孕前或产前的筛查与评估

孕前或产前应全面检测乙肝五项、HBV DNA和肝功能，并请有经验的医生对母婴传播的风险进行评估。例如：e抗原阳性者母婴传播的风险大于e抗原阴性者，HBV DNA高水平者母婴传播的风险大于HBV DNA低水平者。

第二步：孕期监测和避免羊膜腔穿刺

HBV DNA在孕期是有变化的。有研究显示，HBV感染女性在妊娠晚期及产后HBV DNA水平平均增长0.4 log10 copies/ml，25%HBeAg(-)妊娠女性HBV DNA增长>1 log10 copies/ml，妊娠晚期及产后常常发生ALT升高。

对于e抗原阳性和HBV DNA阳性的乙肝妈妈应尽量避免孕期进行羊膜腔穿刺术。因为羊膜腔穿刺可能破坏胎盘屏障，导致胎儿宫内乙肝病毒感染。乙肝妈妈可以通过唐氏筛查、无创DNA检查和孕期胎儿B超检查排除胎儿先天性异常。

必须做羊膜腔穿刺的乙肝妈妈，应在有经验的医生指导下评估风险后决定。如果HBV DNA水平很低，则可以做羊膜腔穿刺;如果HBV DNA较高，则需要权衡利弊，或服用抗病毒药物降低HBV DNA后再进行羊膜腔穿刺。

　第三步：孕期抗病毒干预

对于HBV DNA大于10的6次方的乙肝妈妈，宫内感染的风险较高。在妊娠28±4周开始服用妊娠期比较安全的抗病毒药(替诺福韦、替比夫定或拉米夫定)降低HBV DNA水平，可以有效地降低这部分母亲宫内感染胎儿的风险。孕前或孕期肝功能正常的乙肝妈妈在孩子出生1个月后可以停用抗病毒药物;孕前或孕期肝功能不正常的乙肝妈妈说明已经发展为活动性肝炎，建议产后不要停药，继续在医生指导下治疗。

不过这一步只针对HBV DNA大于10的6次方的乙肝妈妈，而HBV DNA水平较低的乙肝妈妈可以跳过这一步，直接进入下一步。

第四步：新生儿注射乙肝免疫球蛋白

乙肝免疫球蛋白就是乙肝抗体。新生儿出生后12小时内(越快越好)注射一针乙肝免疫球蛋白，100单位(国家免费)或200单位(自费)可以有效地清除分娩时污染到新生儿体内的病毒。不仅如此，这种抗体在体内还能保持2～4个月，可以有效阻止产后母亲与孩子密切接触造成的乙肝病毒水平传播。

　第五步：接种乙肝疫苗

乙肝疫苗可以刺激孩子的免疫系统自己产生抗体。孩子免疫系统自己产生的抗体就不像注射的乙肝免疫球蛋白仅可维持2～4个月了，它可以使孩子获得长期的免疫力。即使抗体消失，在乙肝病毒侵入机体时免疫系统还会产生“回忆”反应，迅速产生抗体来对应。第一针乙肝疫苗一定要在出生后24小时内接种，并且不要与乙肝免疫球蛋白接种到同一部位，以免影响疗效。

出生时打了一针乙肝疫苗并没有做完，乙肝疫苗必须接种3针。新生儿出生后第1个月和第6个月还要接种第2针和第3针乙肝疫苗。不过这两针乙肝疫苗接种的时间要求不必那么严格，晚10天半个月都没有关系，当然按时接种更好。但是不能提前，提前接种反而效果较差。

第六步：检测乙肝抗体

孩子完成3针乙肝疫苗接种后至少一个月，也就是7～12月龄(给抗体一个充分产生的时间)时，为孩子抽血检测乙肝抗体。先看乙肝五项的第一项(乙肝病毒表面抗原)，如果是阴性，即为阻断成功;再看第乙肝五项的第二项(乙肝抗体)，如果大于10 mIU/ml即为产生了抗体。抗体最好能大于100 mIU/ml，说明孩子的免疫反应，产生的抗体可以保持较长时间。

如果抗体产生的量在10～100 mIU/ml之间，说明孩子对疫苗的反应较差，最好再加强接种1针乙肝疫苗，接种的时间早点或晚点都没有关系。但如果抗体小于10 mIU/ml，即孩子还没有乙肝抗体，仍有感染乙肝病毒的风险。在这种情况下应立即重新按照0-1-6方案接种三针乙肝疫苗。

提前给孩子抽血检测是没有用的。一是因为3针疫苗没有完成，抗体产生不足;二是有可能出生时注射的乙肝免疫球蛋白还没有消失;三是孩子体内还残留母亲分娩时污染过来的乙肝抗原，导致检测结果假阳性;四是孩子已被感染，但仍在乙肝病毒感染的潜伏期或“潜隐性状态”，导致检测结果假阴性。

严格按照上面所说的“六步法”，乙肝病毒的母婴传播阻断成功率可以达到99%以上。愿所有乙肝妈妈看到我这篇文章，生出健康宝宝，全家幸福安康!

乙肝患者为什么会出现脾肿大

乙肝病毒感染者脾脏肿大有两个主要原因：一是乙肝病毒活动所致，二是肝硬化所致。

脾脏是人体最大的免疫器官，含有大量的淋巴细胞和巨噬细胞，是机体细胞免疫和体液免疫的中心。当乙肝病毒活动时，在病毒的刺激下，免疫系统则要发动一切可能与感染的病毒作斗争。为了和入侵的敌人斗争，脾脏则要通过增生来补充免疫细胞，导致脾脏肿大。因此，乙肝病毒感染者做超声波检查时常有脾脏肿大的表现。

脾脏也是非常大的储血器官。当肝硬化时，门静脉压力升高，一些本来要流向肝脏里的血液，反流至脾脏，导致脾脏充血肿大。

乙肝病毒感染者在发现脾脏肿大后，应进一步检查超声波、肝脏弹性，进一步确定是否发展为肝硬化和肝脏纤维化程度。脾脏肿大常会导致血小板和白细胞减少，因此，脾肿大的患者还应该进行血常规检测。

脾脏肿大的乙肝病毒感染者如果HBV DNA阳性，一般提示肝病活动或肝纤维化进展，应当在医生的指导下抗病毒治疗。过度脾大并伴有门静脉高压者，应到肝胆外科就诊，权衡是否做脾切除手术。