核苷类药物耐药了怎么办

核苷类药物耐药的问题，现在已经得到了有效解决。最新上市的两种口服核苷类药物：替诺福韦酯和丙酚替诺福韦。至目前为止还没有发现明确的耐药变异。也就是说这两种药物到现在为止还是没有发生任何的耐药。所以在初始治疗的阶段，应该尽量去选择耐药变异发生率非常低，或者还没有发生耐药变异的这些药物。除此以外，恩替卡韦的耐药变异发生率也非常低，通过观察十年的数据，发现是1.2％左右的耐药率。所以对于初始治疗，应该尽量选择强效低耐药的药物。如果患者在初始治疗中已经吃上了耐药变异发生率比较高的药，比如拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯，也不要害怕。在治疗的过程中，可以随时在乙肝病毒DNA阴性的条件下，换成恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦这样的一些药。如果真的出现了耐药，也有挽救治疗措施。比如拉米夫定和替比夫定治疗过程中出现了耐药，可以选择替诺福韦酯，丙酚替诺福韦这两个药物中的一种进行治疗。也就是说拉米夫定和替比夫定和替诺福韦之间没有交叉耐药，可以直接换用。如果阿德福韦酯发生了耐药，可以给病人选择恩替卡韦进行挽救治疗，当然也可以使用替诺福韦进行挽救治疗。也就是一旦发生了耐药，可以通过换用没有交叉耐药另外的药物进行挽救治疗。而且这些治疗方案非常成熟。

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乙肝患者尿酸升高是阿德福韦引起的肾损害吗

要搞清楚治疗乙肝的药物-阿德福韦引起的肾损伤会不会引起尿酸升高，首先要从尿酸的代谢说起。

尿酸从哪里来?

尿酸是体内嘌呤物质代谢后生成的产物。尿酸的产生分为内源性和外源性两类。内源性尿酸是我们体内细胞新陈代谢的产物。我们体内细胞中的遗传物质DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)是由几百万或几千万个核酸组成的。

随着细胞代谢，这些核酸分解后的产物就是嘌呤。大约80%的尿酸属于内源性嘌呤代谢产生的。外源性尿酸来自于食物。摄入富含嘌呤的食物，如海鲜和动物内脏等，代谢后即产生嘌呤，最终生成尿酸。

尿酸到哪里去?

尿酸对人类健康毫无利用价值，被视为人体代谢后产生的“垃圾”。这些“垃圾”最终应被排出体外。

别看尿酸属于人体的“垃圾”，但要把它从体内排泄掉，还要有几分周折。大约100%的尿酸通过肾脏，经肾小球滤过到尿液中。但到了肾小管，98%～100%的尿酸又被重吸收入血液。然后，又有大约50%的尿酸又被肾小管细胞中的一些转运蛋白分泌到肾小管中，但又有40%的尿酸被肾小管再次重吸收回来。几经周折，终于有8%～12%的尿酸从肾脏排出。最终，体内的尿酸2/3从肾脏排出，1/3从肠道排出。

尿酸升高就是肾脏有病吗?

有人可能会想：既然2/3的尿酸通过肾脏排出，那么尿酸升高是不是就说明肾脏有病了呢?实际上，血清尿酸增高最常见的原因是体内嘌呤代谢紊乱，摄入含嘌呤的食物过多，或体内嘌呤产生过多，导致血清尿酸增加。最初仅表现为无症状的高尿酸血症，日久天长，尿酸在体内堆积，沉积在关节、肾脏，即可引起痛风性关节炎和痛风性肾病。

引起尿酸升高的原因还有很多。如：性溶血性贫血、横纹肌溶解、红细胞增多症、心肌梗塞、吸烟等，肿瘤化疗期间尿酸也可能增加。一些肾脏疾病也会引起尿酸升高，如：IgA肾病、造影剂肾病、肾移植术后等。

肾脏有病尿酸就会升高吗?

尿酸的检测通常属于肾功能的一项指标。那么，肾脏有病是不是尿酸都会升高呢?其实不然。肾脏有病时血清尿酸的变化要看肾脏的病患在什么部位。如果肾脏的病变在肾小球，肾小球对尿酸的滤过减少，则血中的尿酸就会增多。如果是肾小管负责分泌尿酸的转运蛋白受到损害，尿酸也可能升高。

另外，肾结石阻碍了尿液的排出也可能引起尿酸升高。但是，肾脏疾病引起的血清尿酸升高常常发生在严重肾病或肾病的晚期，同时伴有肾脏损害的其他化验检查异常，绝不可能表现为单项血清尿酸升高。

肾脏有病会引起尿酸降低吗?

肾脏有病也会引起尿酸降低。如果肾小管重吸收功能受到损害，肾小管不能将肾小球滤过和肾小管分泌到管腔中的尿酸重吸收回来，则表现为血清尿酸的降低。治疗慢性乙型肝炎的阿德福韦和替诺福韦就有可能损伤肾小管的重吸收功能，主要表现为血清肌酐升高和血磷降低。

血磷降低就是肾小管重吸收功能的主要表现之一。在肾小管重吸收的物质还有很多，如：钾、钙、葡萄糖、尿酸、小分子蛋白等。阿德福韦和替诺福韦引起的肾小管损害发展到严重程度时，还会表现为血钙降低、血钾降低、血清尿酸降低，而尿中的葡萄糖和小分子蛋白等排出增加，这就是“范可尼综合征”。

因此，服用阿德福韦和替诺福韦期间应注意监测血清肌酐和血磷，发现异常后在医生的指导下调整药物剂量或改变治疗方案。

如何在治疗期间预测干扰素对乙型肝炎的疗效

在治疗期间观察HBsAg和HBV DNA下降的情况可以预测干扰素的疗效。根据以往文献的报道，对于基因A型和D型的乙肝病毒感染者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗。

对于基因B型和C型的乙肝病毒感染者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg定量仍大于20000 IU/mL，建议停止治疗。无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/mL，建议停止聚乙二醇干扰素治疗。

对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，如果12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml，应考虑停止聚乙二醇干扰素治疗。法国医生瓦利特?皮卡德(Vallet -Pichard)在2014年总结了以往文献，提出了干扰素治疗期间预测和早期停药的原则：12周时HBV DNA及HBsAg下降是持续病毒应答的最佳早期预测指标。

对于e抗原阳性患者，干扰素治疗12周，HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，HBsAg水平< 1500 IU/ml，e抗原血清学转换率较高;然而，HBsAg水平在20000 IU/ml以上或HBsAg水平未下降者，发生e抗原血清学转换的可能性极低，应该考虑早期停药。

对于e抗原阴性患者，干扰素治疗12周时HBV DNA下降至20000 IU/ml以下，治疗12周和24周时HBsAg下降>10%的患者在治疗结束后持续病毒学应答率较高;而治疗12周时HBV DNA下降< 2 log10 IU/ml和HBsAg无明显下降者，治疗结束后的病毒学应答率较低，应该考虑早期停药。

我国专家根据国外学者的经验，首次把干扰素治疗期间的预测和疗效欠佳患者早期停药写入2015年版《乙肝指南》，建议“：HBeAg阳性慢乙型肝炎患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受聚乙二醇干扰素α治疗，如果24周HBsAg<1500 IU/ml，继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20000 IU/mL，建议停止聚乙二醇干扰素α治疗，改用核苷(酸)类药物治疗。

HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降<2 log10 IU/ml，应考虑停止聚乙二醇干扰素α治疗。

普通干扰素或聚乙二醇干扰素疗效有限，大约2/3的患者疗效欠佳，而且有较多的不良反应。另外，聚乙二醇干扰素的价格也较贵。对于疗效欠佳的患者，早期预测，可以指导患者及时改变治疗方案，使病人更早获得有效治疗，减少不良反应的发生风险和医疗费用。

乙肝病毒感染者的性生活应注意什么

乙肝病毒感染者的性生活主要注意三个问题：一是采用安全的性生活方式，二是选择适当的生育时机，三是避免过度劳累的性生活。

所谓安全的性生活方式并不是提倡乙肝病毒感染者在性生活时都使用安全套。一是因为正常的夫妻生活传播乙肝的几率很低，而且可以通过注射疫苗来预防。二是乙肝感染者是可以生育的，如果使用安全套，怎么能生小孩呢?但是，乙肝病毒感染者应该避免婚外多个性伙伴及两种危险的性接触方式：肛交和月经期性生活。

肛交一般发生在同性恋中，肛交时常常会导致肛门严重损伤，容易传播乙肝病毒，尤其是肛交的被动者。如果女性是乙肝病毒感染者，月经期阴道血液中含有病毒量较多，如果男性的阴部有损伤，容易被感染;如果男性是乙肝病毒感染者，女性月经期免疫力下降，子宫内膜有损伤，也容易被感染。

乙肝病毒感染者在以下几种情况下应注意避孕：

①无乙肝感染的一方尚未注射乙肝疫苗，或注射疫苗后尚未产生抗体应避免无保护的性生活，防止乙肝病毒的性传播;

②慢性乙肝活动期，肝功能异常时应推迟生育时间，尤其是女性的乙肝病毒感染者，防止肝病加重;

③乙肝抗病毒治疗期间应注意避孕，尤其是使用干扰素治疗期间，防止药物对生育产生影响。

乙肝病毒感染者应注意避免过频的性生活。过频的性生活无论对男性或女性都要花费很大的体力，还常常会影响睡眠。过度疲劳很可能导致肝病活动，肝功能异常。因此，乙肝病毒感染者的性生活要有节制，保证晚上充足的睡眠，以免诱发肝病活动。

意外接触乙肝病毒后怎么办

医护人员在为病人治疗时，有可能被病人用过的注射器针头刺伤，也有可能被手术刀割伤。这种在工作中皮肤破损意外接触到乙肝病毒感染者的血液和体液在医学上有一个名词叫做乙肝病毒的“意外暴露”。

我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中对医护人员在工作中发生乙肝病毒“意外暴露”后处理的推荐意见：“意外暴露后预防：当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理：

①血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情在3个月和6个月内复查。

②主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs<10 mIU/mL或抗-HBs水平不详者，应立即注射乙型肝炎免疫球蛋白 200～400 IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20mg)，于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20 mg)。

乙肝病毒通过皮肤伤口或黏膜破损感染的风险也与伤口大小、深浅和新鲜程度有关。小而浅的划痕，陈旧的伤口由于血管已经闭合，病毒很难进入。这种乙肝病毒的意外暴露主要见于医护人员，有时也会发生于警察、司法人员等在追捕、看守乙肝病毒感染的犯人时意外受伤，受到乙肝感染者的性侵犯或伤害。

一旦发生乙肝病毒“意外暴露”，可以按照我国《慢性乙型肝炎防治指南》的推荐，进行血清学检测、接种乙肝疫苗或给予乙肝免疫球蛋白实施主动和被动免疫。

乙肝治愈的新概念是什么

许多疾病在医学是上不可能或者是很难完全治愈的，乙型肝炎就是这样一种疾病。因此，医学上就出现了一个词：临床治愈(Clinical cure)。在上个世纪，还没有乙型肝炎抗病毒药物的时候，对于因乙型肝炎而住院的患者，只要临床症状消失，肝功能恢复正常，在出院的病历首页上我们医生就会在“临床治愈”的选项上打个“√”。这例病人就算“临床治愈”了，不管他体内的病毒是否消失。

现在，随着干扰素及核苷(酸)类药物的广泛应用，乙肝病毒终于可以在药物的抑制下无法猖狂复制，甚至还可能从血液中消失。在这种情况下，如何定义乙型肝炎的治愈呢?

我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》定义：乙型肝炎的临床治愈是指“持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织学病变轻微或无病变。”这种临床治愈比上个世纪的临床治愈更进了一步，不仅要求肝功能恢复正常，而且还要求持续的HBV DNA检测不到。

近年来，国际上一些专家提出了乙型肝炎病毒感染治愈的一些新概念：完全治愈、功能性治愈和部分治愈。

①完全治愈(Complete sterilizing cure或Absolute cure)：是指患者在治疗后HBsAg检测不到，HBV DNA清除，包括cccDNA及整合DNA的清除。

但是，就目前现有治疗手段而言，HBV感染完全治愈尚是一个很难完成的任务。有研究显示，HBsAg消失10年后，约14％的患者肝脏中仍可检测出cccDNA。因此，可以解释一些HBsAg阴性、抗HBs阴性或阳性、抗HBc阳性的者(既往感染过乙型肝炎病毒者)在使用抗肿瘤药物和免疫抑制剂治疗时发生的乙型肝炎再激活现象。

　②功能性治愈(Functional cure)：是指有限疗程停药后HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换，血清中HBVDNA检测不到。

这种乙型肝炎病毒感染的功能性治愈和我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》定义的乙型肝炎临床治愈是一致的。研究显示，经干扰素类药物或核苷(酸)类药物治疗后获得HBsAg消失或血清学转换的乙肝患者停药后疾病复发的风险低，肝细胞癌发生的风险显著降低。而且，HBsAg消失或血清学转换发生早的患者预后更好。

尽管目前的药物治疗可以达到这种乙型肝炎病毒感染“功能性治愈”的比例都没有超过10％，但近几年各国指南都把这种“功能性治愈”作为一种最满意的乙型肝炎治疗目标。经过医生和病人的共同努力，确有一些病人达到了这一目标。

近些年来科学家们努力研制的一些新药，也是希望帮助乙型肝炎病毒感染者达到这一目标的。

③部分治愈(Partial cure)：是指停药后血清HBV DNA持续检测不到，但血清HBsAg仍可检出。

这种“部分治愈”就是属于那些经过治疗后达到HBeAg血清学转换和持续HBV DNA检测不到几年以上，但HBsAg没有被清除，停药后没有复发的那些患者。这也是抗病毒治疗的目标之一。