盐酸文拉法辛缓释胶囊(怡诺思)说明书-价格-功效与作用-怎么样-副作用

盐酸文拉法辛缓释胶囊(怡诺思)说明书

【药品名称】

  通用名称：盐酸文拉法辛缓释胶囊

  商品名称：盐酸文拉法辛缓释胶囊(怡诺思)

  英文名称：Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Capsules

  拼音全码：YanSuanWenLaFaXinHuanShiJiaoNang(YiNuoSi)

【主要成份】
本品主要成份为盐酸文拉法辛。

【成 份】

  化学名：(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐或 (+)-1-[a-[(二甲胺)甲基]-p-甲氧苯甲基]环己醇盐酸盐

   分子量：C17H27NO2·HCl

【性 状】
本品为硬胶囊,内容物为白色至类白色球形小丸。

【适应症/功能主治】

适用于各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症，及广泛性焦虑症。

【规格型号】
75mg*7s*2板

【用法用量】
起始推荐剂量为75mg/天，每天1次。如有必要，可递增剂量至最大为225mg/天(间隔时间不少于4天，每次增加75mg/天)。肝功能损伤病人的起始剂量降低50%，个别病人需进行剂量个体化。肾功能损伤病人，每天给药总量降低25-50%。老年病人按个体化给药，增加用药剂量时应格外注意。在每天相同的时间与食物同时服用，每天一次，用水送服。注意不得将其弄碎、嚼碎后服用或化在水中服用。

【不良反应】

常见的不良反应为 ：胃肠道不适(恶心、口干、厌食、便秘和呕吐)、中枢神经系统异常(眩晕、嗜睡、梦境异常、失眠和紧张)、视觉异常、打哈欠、出汗和性功能异常(阳萎、射精异常、性欲降低)。
偶见不良反应为 ：无力、气胀、震颤、激动、腹泻、鼻炎。不良反应多在治疗的初始阶段发生，随着治疗的进行，这些症状逐渐减轻。文拉法辛没有明显的药物依赖倾向。

【禁 忌】

禁用于对盐酸文拉法辛或任何赋形剂过敏的患者。
禁用于同时服用MAOIs 的患者：在停用MAOIs 后至少14 天内不得开始使用文拉法辛，对于可逆性单胺氧化酶抑制剂，此间期可相应缩短（参考可逆性单胺氧化酶抑制剂的说明书）；停用文拉法辛至少7 天后方可开始以MAOIs 进行治疗。

【注意事项】

1.如同其他抗抑郁药，有躁狂、惊厥和癫痫史的患者应慎用。
2.对眼内压升高或急性窄角青光眼的病人应慎用。
3.对有自杀企图的病人应密切监视。处方时一次量不宜过多。家属应保管好药物，以免过量服用中毒。
4.对肝肾功能受损的患者应慎用或减量服用。
5.如同其他精神性药物，服用本品患者应避免操作带有危险性的机动装置，如驾驶汽车等。
6.妊娠和哺乳妇女不宜使用本品，除医生认为利大于弊时方可使用。
7.病人一旦出现皮疹等过敏现象，应与医生联系并停药。
8.如同其他5-羟色胺再摄取抑制剂，皮肤和粘膜易出血的病人应慎用。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。

【儿童用药】
不应使用于18岁以下的儿童和青少年。怡诺思?缓释胶囊用于儿童（18岁以下）的疗效和安全性尚未证实（见[注意事项] – 警告，临床症状的恶化和自杀风险）。尽管有2项安慰剂对照研究中的766例抑郁症儿童和2项安慰剂对照研究中的793例儿童GAD患者使用怡诺思?缓释胶囊，但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。

【老年患者用药】
遵医嘱。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：使用文拉法辛缓释胶囊的安全性尚未建立。如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕，应告知医师。仅当使用文拉法辛的益处确大于可能的风险时方可使用本品。如果文拉法辛一直用至分娩或分娩前，应考虑到新生儿出现的停药反应。某些第7至第9孕月以后暴露于文拉法辛的新生儿已有需要鼻饲、呼吸支持或延长住院的并发症的发生。这些并发症会在新生儿出生后立即发生。
哺乳妇女：报告文拉法辛和ODV 可由母乳分泌。曾有上市后报告称母乳喂养婴儿易哭、易激惹和睡眠节律异常。停止母乳喂养后也报告与文法拉辛停药后相一致的症状。因为怡诺思?缓释胶囊对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能，必须考虑母亲用药的必要性，并在停止哺乳和停药之间作出选择。

【药物相互作用】

1.酒精:15例男性健康志愿者服用文拉法辛150 mg/天后单次摄入酒精（0.5 g/kg），未对文拉法辛和ODV的药动学带来影响。另外，在上述人群中规则服用文拉法辛未加剧酒精引起的精神运动和心理测定的改变。但是服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。
2.西咪替丁:在18例健康志愿者中合并使用文拉法辛和西咪替丁会制文拉法辛的首过代谢。口服文拉法辛的清除率降低约43％，药物的AUC和Cmax增加约60％，但合并使用西米替丁对ODV的代谢没有影响，因为ODV在血循环中的量远多于文拉法辛，因此文拉法辛和ODV相加的药理作用仅有轻度增强，对于大多数成人不必调整药物的剂量。但对于先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者来说，文拉法辛与西米替丁的相互作用可能会更显著，应该慎用。
3.地西泮:18例健康志愿者口服150mg/天文拉法辛达到稳态的条件下，单次服用10mg的地西泮对文拉法辛和ODV的药动学均无影响。文拉法辛对地西泮及其活性代谢产物的代谢也无任何影响，对地西泮引起的精神运动和心理测定的改变也无影响。
4.氟哌啶醇:与氟哌啶醇进行的药代动力学研究发现，氟哌啶醇的总口服清除率降低42%，AUC增加70%，最大血药浓度增加88%，但是氟哌啶醇的消除半衰期没有变化，目前仍不明这种变化的机制。
5.酮康唑:在一项药代动力学研究中，给予酮康唑100mg（一日二次）后再给予单剂文拉法辛50mg，受试者（CYP2D6的加快代谢反应（EM；n=14）型或25mg减慢代谢反应（PM；n=6）型）的文拉法辛和ODV的血药浓度都升高。对于加快代谢反应（EM）的受试者，文拉法辛Cmax升高26%；而对于减慢代谢反应（PM）的受试者，文拉法辛Cmax升高48%。对于加快代谢反应（EM）和减慢代谢反应（PM）的受试者，ODV的Cmax分别升高14%和29%。对于加快代谢反应（EM）的受试者，文拉法辛AUC值升高21%；而对于减慢代谢反应（PM）的受试者，文拉法辛AUC值升高70%（PM的范围为-2%-206%）。对于加快代谢反应（EM）和减慢代谢反应（PM）的受试者，ODV的AUC值分别升高23%和33%（PM的范围为-38%-105%）。文拉法辛和ODV的联合AUC平均增加大约23%的EM和53%的PM（PM的范围为-4%-134%）
6.美托洛尔:一项药代动力学研究中，同时给予健康志愿者文拉法辛（每8 小时给予50mg 连续5天）和美托洛尔（每24 小时给予100mg 连续5 天），显示美托洛尔的血药浓度升高约30-40%，而其活性代谢产物α-羟基美托洛尔的血药浓度没有受到影响。在该研究中，文拉法辛似乎减弱了美托洛尔在健康志愿者中的作用，而降低了血压。对于高血压患者的相关临床意义尚不明确。美托洛尔不改变文拉法辛或其活性代谢产物ODV 的药代动力学特性。当合并使用美托洛尔和文拉法辛时应谨慎。
7.锂盐:12名健康志愿者口服单剂量600mg的锂盐时，对服用文拉法辛150 mg/天并达到稳态的药动学不受影响，锂盐对ODV的代谢也无影响。文拉法辛对锂盐的代谢也无影响（另见中枢神经系统活性药物）。
8.血浆蛋白结合率高的药物:文拉法辛是一个蛋白结合率较低的药物，因此，怡诺思?缓释胶囊不可能使其它蛋白结合率高的药物的游离浓度升高。
9.干扰凝血的药物（例如非甾体性抗炎药、阿司匹林和华法令）:血小板5-羟色胺释放在凝血过程中起了重要的作用。病例对照和组群设计的流行病学研究证明这些药物与精神治疗药物联合使用可以干扰5-羟色胺的再摄取，并且上胃肠道出血的发生显示非甾体性抗炎药或阿司匹林与精神药物合并使用可能产生出血的风险。在SSRIs和SNRIs药物与华法令合并使用时，有报告改变抗凝效应，包括出血的增加。使用华法令的患者开始或中断怡诺思?缓释胶囊治疗时应仔细监测。
10.其他可能影响文拉法辛的药物:文拉法辛的代谢通路包括CYP2D6和CYP3A4。文拉法辛主要由细胞色素P450CYP2D6酶代谢为活性的代谢产物——ODV。相对于CYP2D6，CYP3A4在文拉法辛的代谢过程中是次要通路。
CYP2D6 抑制剂：体外和在体的研究证实文拉法辛主要由CYP2D6 酶代谢为有活性的代谢产物ODV，CYP2D6 酶对多种抗抑郁药的代谢活性决定于基因多态性。当文拉法辛和CYP2D6 抑制剂合用时，可能会降低文拉法辛代谢成为ODV，结果导致文拉法辛血药浓度升高，ODV 的浓度降低。这种作用与CYP2D6 酶低活性的人群代谢特征相似（见[药代动力学] – 代谢和排泄）。由于文拉法辛和ODV 均具有药理活性，因此当文拉法辛和抑制CYP2D6 的药物合用时无需调整剂量。
CYP3A4 抑制剂：合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛可能会升高文拉法辛和ODV水平（见[药物相互作用] -酮康唑）。因此，当合并使用CYP3A4抑制剂和文拉法辛时应谨慎。
CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂：文拉法辛主要的代谢酶是CYP2D6和CYP3A4，尚无文拉法辛与同时抑制CYP2D6和CYP3A4酶的药物合用的研究。但可以预见如合用会使文拉法辛血药浓度升高。因此，当文拉法辛与这些CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂合并使用时需谨慎。
经细胞色素P450酶代谢的药物:CYP2D6：体外研究显示文拉法辛对CYP2D6的抑制作用较弱，这在文拉法辛和氟西汀对经CYP2D6酶代谢的药物美沙芬的代谢影响的对照研究中也得到证实。
丙咪嗪：文拉法辛对丙咪嗪和2－羟丙咪嗪的药动学没有影响。但文拉法辛使地昔帕明的AUC、Cmax和Cmin升高约35％。2－羟地昔帕明的AUC可升高2.5倍至4.5倍。丙咪嗪不影响文拉法辛和ODV的代谢。2－羟地昔帕明浓度升高的临床意义尚不明。
利培酮：口服文拉法辛150 mg/天达到稳态时轻度抑制由CYP2D6酶代谢的利培酮（单次口服1mg）代谢为活性代谢产物9－羟利培酮，导致利培酮的AUC增加约32％。但是合用文拉法辛对总体活性部分（利培酮和9－羟利培酮）的药物动力学特征无明显影响。
CYP3A4：在体外文拉法辛不抑制CYP3A4的活性。这在人体的药物相互作用研究中得到证实，文拉法辛不抑制阿普唑仑、地西泮和特非那丁等CYP3A4酶底物的代谢。
印地那韦：在9名健康志愿者的研究中，口服文拉法辛150 mg/天达到稳态时，文拉法辛使单次口服800mg的印地那韦的AUC下降28％，使Cmax减低36％。印地那韦不影响文拉法辛和ODV的代谢。临床意义不明。
CYP1A2：在体外文拉法辛不抑制CYP1A2。这在人体的药物相互作用研究中得以证实，文拉法辛不抑制咖啡因（一种CYP1A2底物）的代谢。
CYP2C9：在体外文拉法辛不抑制CYP2C9。在体内，口服文拉法辛（75mg，q12h，连服1月）不影响单剂量500mg的甲苯磺丁脲或4－羟甲苯磺丁脲的代谢。
CYP2C19：文拉法辛不影响主要由CYP2C19代谢的地西泮的代谢（见 地西泮）。
MAOIs:如果停用MAOIs不久后开始文拉法辛治疗，或停用文拉法辛不久就开始MAOIs治疗，会发生不良的、有时甚至是严重的反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、多汗、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作、以至死亡。（见[禁忌]和[注意事项] – 警告）
中枢神经系统活性药物:除了前文提到的有关药物外，文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合用的风险缺乏系统地评估。因此，当文拉法辛和其它中枢神经系统活性药物合并使用时应慎重。根据文拉法辛的作用机制，该药有引起5－HT综合征的可能，应注意文拉法辛和其它作用于5－HT系统的药物（如阿米替林、SSRIs和锂盐）合用时的风险。
5-羟色胺综合征:类似其它5-羟色胺能药物，使用文拉法辛治疗时，可能发生5-羟色胺综合征（一种有潜在生命威胁的情况），尤其是在与以下药物合并使用时：其它作用于5-羟色胺递质系统的药物（包括曲坦、SSRIs、其它SNRIs、锂盐、西布曲明、曲马多或圣约翰草[金丝桃属植物提取物]），损害5-羟色胺代谢的药物（如MAOIs，包括利奈唑胺[一种抗生素，是可逆性、非选择性的MAOI] 和亚甲蓝）或5-羟色胺前体（如：色氨酸补充剂）（见[禁忌] 和[注意事项]）。

【药物过量】
在上市前以怡诺思?缓释胶囊治疗抑郁症的研究中，有2 例报告急性药物过量（或单用本品或与其它药物合用）。其中1 例患者服用6g 怡诺思?缓释胶囊和2.5mg 劳拉西泮，被收住入院，进行对症治疗后康复，没有进一步的影响。另1 例患者服用2.85g 怡诺思?缓释胶囊，四肢出现感觉异常，恢复后未留下后遗症。

【药理毒理】

1.药效学：文拉法辛的抗抑郁作用机制被认为与其增强中枢神经系统（CNS）神经递质的活性有关,临床前研究表明文拉法辛及其主要活性代谢产物O-去甲基文拉法辛（ODV）是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂,并且对多巴胺的再摄取亦有轻微的抑制作用。文拉法辛和ODV对乙酰胆碱毒蕈碱样受体、H1-组胺受体、α1-肾上腺素能受体无明显活性。而以上受体可能与其它精神活性药物的各种不良反应（如抗胆碱能、镇静作用和心血管不良反应）有关。文拉法辛和ODV对单胺氧化酶（MAO）的活性无抑制作用。
2.致癌、致突变和对生殖能力的影响
致癌：每天给小鼠灌胃达120mg/kg的文拉法辛连续18个月,该剂量为用于人类最大推荐剂量的1.7倍。每天给大鼠喂食达到120mg/kg的文拉法辛连续24个月,当剂量达到120mg/kg时,发现大鼠的血药浓度高于服用最大推荐剂量患者浓度的1倍（雄性）和6倍（雌性）。大鼠的文拉法辛代谢产物的血药浓度水平低于服用最大推荐剂量的患者。未见小鼠和大鼠中肿瘤的发生增加。
致突变：文拉法辛和ODV通过Ames可逆突变分析和鼠卵细胞基因突变的分析,未见药物有致突变的作用。通过鼠的染色体分析,也未见药物引起染色体的断裂,但在大鼠骨髓细胞中可见染色体异常。
3.生殖能力损害：在一项雌雄性大鼠被暴露于文拉法辛主要代谢产物（ODV）的研究中,观察到生育力下降,这一ODV暴露量约是人用剂量225mg/天的2至3倍。尚未知道这一发现与人类的相关性。

【药代动力学】
通过多次口服用药,文拉法辛和ODV在3天内达到稳态血药浓度。在75～450mg/day的剂量范围内文拉法辛和ODV属线性药动学模型,平均稳态血浆清除率分别为1.3±0.6和0.4±0.2L/h/kg,表观清除半衰期分别为5±2和11±2h,表观（稳态）分布容积分别为7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。文拉法辛和ODV在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小,分别为27%和30%。吸收：文拉法辛容易吸收,主要在肝脏内代谢,ODV是其主要的活性代谢产物。单次口服文拉法辛后,至少有92%被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为45％。服用怡诺思缓释胶囊（150mg,q24h）通常具有较低的峰浓度（文拉法辛和ODV分别为150ng/mL和260ng/mL）,较迟的达峰时间（文拉法辛和ODV分别为5.5h和9h）。当每天服用的文拉法辛剂量相同时,服用怡诺思缓释胶囊的患者的血药浓度的波动明显较低。因此怡诺思缓释胶囊与速释片相比吸收较慢,但是吸收的药物总量相同。使用75mg的怡诺思缓释胶囊时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物ODV的生物利用度没有影响,服药时间（上午或下午）的不同也不影响文拉法辛和ODV的药物代谢。代谢和排泄：文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢,主要代谢产物为ODV,同时包括N-去甲基文拉法辛、N,O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示ODV是通过CYP2D6酶的代谢产生的,临床研究也证实CYP2D6活性低（慢代谢）的患者与具有正常CYP2D6活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的ODV药物浓度。因为在CYP2D6活性不同的2组患者中,其文拉法辛和ODV的总量接近,而且ODV与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度,故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。在服用文拉法辛48小时后约有87%的药物经尿排出体外,其中包括5%的原型药、29%非结合的ODV、26%结合的ODV和27%无活性的代谢产物。因而,文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。特殊人群的应用：年龄和性别：2项由404例患者参加的药动学研究显示,在每日服药2次和3次的患者中其文拉法辛和ODV的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量（见[用法用量]）。快代谢/慢代谢者：CYP2D6活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度,因为文拉法辛和ODV的总AUC接近,因此也没有必要在这2组患者中采用不同的剂量。肝脏疾病：在9例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后,文拉法辛和ODV的药物代谢明显受到影响,肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约30%,药物清除率下降50%,ODV的消除半衰期延长约60%,药物清除率下降30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化,3例较为严重的肝硬化患者文拉法辛的清除率下降更明显（约90%）。对于伴有肝脏疾病的患者必须调整用药的剂量（见[用法用量]）。肾脏疾病：与正常人相比,肾功能不全（GFR为10-70mL/min）的患者,其文拉法辛的消除半衰期延长约50％,清除率下降约24％。对于透析的患者,文拉法辛的消除半衰期延长约180％,清除率约下降57％。同样地,在肾功能不全（GFR为10-70mL/min）的患者中,ODV的消除半衰期延长约40％,但清除率没有变化。接受透析治疗的患者,与正常人相比,ODV的清除半衰期延长约142％,清除率下降约56％。同时需注意这些人群中有较大的个体差异,在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量（见[用法用量]）。

【贮 藏】
室温，干燥处保存。

【包 装】
铝塑包装，75mg/粒，7粒/板，2板/盒。

【有 效 期】
36 月

【批准文号】
国药准字J20160078

【生产企业】
Pfizer Ireland Pharmaceuticals(爱尔兰)(惠氏制药有限公司分装)

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