乙肝病毒携带者需要治疗吗

乙肝病毒携带者，如果没有任何的肝炎发作，没有肝纤维化，也没有向肝硬化肝癌进展的风险，目前不需要治疗。之所以有这样的一个规定，并不是说乙肝病毒携带者就是健康人，只是现在的科学手段，还没有办法让乙肝病毒携带者体内的病毒得到根治，所以在现在科技条件下，只能给有炎症发作的人、有肝纤维化肝硬化风险的人进行抗病毒治疗。因为乙肝病毒携带者中会有60％甚至更多的人即使不做治疗，终生也不会发病。他们从来都不会发生肝炎，也不会有肝硬化和肝癌的风险。所以不主张给没有肝炎的病人进行抗病毒治疗，但是并不是说所有的人只要转氨酶正常，就一定是没有必要治疗的乙肝病毒携带者。还有很多乙肝病毒感染者，即使在化验检查的时候，他的肝功能始终正常，在做B超的时候也没有发现肝纤维化、肝硬化，但是在很多人四五十岁的时候，会变成肝硬化，甚至有的人会得肝癌。经过现在的一些流行病学的研究发现，在这种所谓的乙肝病毒携带者里边，可能会有一部分人虽然转氨酶水平一直正常，但可能是隐匿进展的肝炎病人。因此为了及早的发现这些人，医生会对肝功能正常，但HBV–DNA水平是阳性的这些所谓的乙肝病毒携带者，在年龄大于30岁的时候，就要求他们做肝活检，也叫肝穿刺。之后在病理专家的指导下，就可以发现，哪些人有肝纤维化倾向，有可能将来会发生肝硬化，那么这些人就应该进行抗病毒治疗。因此对于乙肝病毒携带者，并不是说所有的人都不需要治疗，只是应该更精细的来区分这个人群。在这些病人30岁的时候，应该给乙肝病毒DNA阳性的乙肝病毒携带者进行肝活检，通过肝活检就能够发现真正的乙肝病毒携带者，就不需要治疗，还能够发现隐匿进展的肝炎发作的人，这些人就需要进行治疗。

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如何预防乙肝病毒对核苷(酸)类药物发生耐药

乙肝病毒对核苷(酸)类药物产生耐药的原因与患者的感染状态、病毒复制水平及其抵抗力、药物的选择及患者治疗的依从性等因素有关。处于免疫耐受期的乙肝病毒感染者绝大多数都是自幼感染，乙肝病毒在人们免疫功能还不能认识它们时“乘虚而入”，与免疫系统“和平共处”。

在没有免疫系统发挥作用的情况下，深深隐藏在肝细胞核内的乙肝病毒cccDNA很难清除，抗病毒药物疗效较差，容易发生耐药。因此，目前对于肝功能正常，无明显肝纤维化证据的免疫耐受期乙肝病毒感染者暂不建议治疗，以免长期治疗后的病毒耐药。

在乙肝病毒复制中起重要作用的聚合酶是一种逆转录酶，缺乏校正能力，且错配率较高，发生变异。病毒复制水平越高的患者药物很难将它们“一网打尽”，没有被药物彻底抑制的病毒在药物的“压力”下更容易发生氨基酸配置错误，导致病毒耐药性变异。免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒复制水平往往较高，容易发生耐药。

乙肝病毒的抵抗力与乙肝病毒的“准种”相关。乙肝病毒也和人一样，形态各异，“秉性”不同。医生们把一些“长得”相似的病毒称为一个“准种”，其中一些“准种”先天性就对药物的抵抗力较强。医生们的研究发现，这些抵抗力较强的病毒“准种”在治疗前就“预存”在感染者体内。好在这样的病毒“准种”较少，不占“优势”，因此核苷(酸)类药物治疗对大多数病人是有效的。

但是，在长期药物治疗过程中，那些抵抗力较弱的病毒“准种”被抑制住了，而少数抵抗力较强的病毒“准种”不仅没有被抑制住，反而因长期与药物接触，发生了变异，锻炼得不怕药物攻击了，就成了“耐药株”。医生们的研究还发现，乙型肝炎肝硬化患者体内“预存”的病毒“准种”最复杂。所以，肝硬化患者也更容易发生耐药。

医生们把抗病毒药物比喻成为乙肝病毒设置的“屏障”。尽管药物不能清除乙肝病毒，但在这个“屏障”的阻碍下，病毒难以越过“屏障”复制后代。如果病毒发生了变异，“长了本事”，“跨越”过药物“屏障”，即是发生了耐药。因此，医生们也把这种“屏障”称为“耐药基因屏障”。不同的核苷(酸)类药物的“耐药基因屏障”有高有低。

拉米夫定的“耐药基因屏障”最低，病毒很容易“跨越”，耐药的发生率较高。治疗第1年，24%的患者发生耐药，第4年的耐药发生率高达67%，5年以后70%以上的患者都发生了耐药。其次是替比夫定，治疗2年的耐药发生率与拉米夫定治疗1年的耐药率相差无几，3年后其耐药率紧紧追上拉米夫定。阿德福韦的耐药率算中等的，在临床试验中5年的耐药率大约29%。

但一些国产仿制品耐药率可能高于原研产品。恩替卡韦和替诺福韦酯为乙肝病毒设置的“耐药基因屏障”最高。这两种药物不仅对乙肝病毒有较强的抑制作用，而且很少发生耐药。恩替卡韦对于核苷(酸)类药物初治的患者，3年的耐药发生率仅1.7%;替诺福韦酯在国外的临床试验中，8年未检测出耐药相关的病毒变异。因此，被医生们称为“高效/低耐药”的药物，在我国2015年版《乙肝指南》中被推荐为初治患者的首选药物。

我们在治疗的开始就应该注意预防耐药的发生，选择适当的治疗时机、高效/低耐药的药物，提高治疗的依从性，定期监测，发现耐药及时处理，这样才能保证慢性乙型肝炎治疗的成功。

胸腺肽类制剂治疗乙肝有效吗

胸腺肽制剂具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用。目前市场上的胸腺肽制剂有三类：普通胸腺肽制剂、胸腺五肽及胸腺肽α1。普通胸腺肽制剂是最早上市的胸腺肽制剂，上市后在重症肝炎的治疗中起到了一定增强免疫的作用，为重症肝炎的恢复奠定了基础，从此在我国广泛应用于治疗慢性乙型肝炎。

但这种胸腺肽来源于动物的胸腺，化学结构不明确，成分及含量不稳定，不符合世界卫生组织的标准。检索国内文献即可发现，没有该药正规的临床试验文献，尤其是一些口服的胸腺肽制剂，在慢性乙型肝炎中有多少治疗作用并没有得到验证，而注射制剂常常引起过敏反应，曾被国家药监局通报。因此，国外在20世纪90年代以后已不再使用。

胸腺五肽和胸腺肽α1均为人工合成的胸腺肽制剂，胸腺五肽的化学结构为胸腺生成素中第32～36五肽，成分及含量稳定，符合世界卫生组织的标准，过敏及其他不良反应少见。但科学家对其进一步研究发现，胸腺五肽中有些具有免疫增强作用，有些没有免疫增强作用，甚至有抑制免疫作用。

具有免疫增强作用的主要是胸腺肽α1，而胸腺肽α7对免疫有抑制作用。经过试验证明，胸腺肽α1比胸腺五肽在增强人体免疫作用方面强10～1000倍。由于胸腺肽α1的分子量很小，不良反应更加少见，临床应用更加安全、有效。胸腺肽α1在胸腺五肽中的比重不到1%，需要经过进一步提纯及人工合成，因而价格较贵。

但是，胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎或在增进免疫系统反应性方面的作用机理尚未完全明确。一些科学家认为这种药物可能促进了免疫系统T淋巴细胞的成熟并使其激活，积极地分泌一些具有抗病毒作用的干扰素和淋巴因子，从而起到抗病毒作用。在临床实践中也确有一些慢性乙型肝炎患者使用后病情得到控制。但是，目前在我国市场上进口和国产胸腺肽α1制剂价格较贵，且抗病毒作用没有得到循证医学的进一步证实。

在2005年版《乙肝指南》发布时，由于当时上市上抗病毒药物有限，因此，仅推荐少数不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类药物治疗，又有经济条件接受胸腺肽α1治疗的患者使用。而现今已经有多种治疗乙型肝炎的抗病毒药物上市，临床效果肯定，治疗方案和经验已经非常成熟。

美国生产的胸腺肽α1制剂——日达仙在美国的乙肝指南中都没有被推荐，说明其对乙型肝炎的治疗作用并不肯定。因此，我国2015年版《乙肝指南》也未推荐慢性乙型肝炎患者去花高昂费用使用那些疗效不确切的胸腺肽类制剂治疗。

抗乙肝核苷(酸)类药物的耐药率是多少

目前在我国被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类药物有5种，分别是拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。

在这5种抗乙肝核苷(酸)类药物中，拉米夫定的耐药发生率最高，4年的耐药发生率高达67%，5年以后70%以上的患者都发生了耐药。其次是替比夫定，替比夫定治疗2年的耐药发生率与拉米夫定治疗1年的耐药率相差无几，3年后其耐药率紧紧追上拉米夫定。

阿德福韦的耐药率算中等，在临床试验中5年的耐药率大约29%。但一些国产仿制品耐药率可能高于原研产品。恩替卡韦的耐药率很低，被医生称为 高耐药屏障的药物 。对于核苷(酸)类药物初治的患者，3年的耐药发生率仅1.7%。

但是，恩替卡韦与拉米夫定、替比夫定有交叉耐药性，如果曾经用过拉米夫定或替比夫定治疗，效果不好或者发生耐药后，再用恩替卡韦则也容易发生耐药，即使每天服用加倍的剂量(每日2片，1mg)，4年的耐药率也可达到43%。因此，对拉米夫定或替比夫定耐药的患者不建议换用恩替卡韦治疗。

替诺福韦的耐药率最低，在国外的临床试验中，5年未检测出耐药的患者。因此与恩替卡韦一样，被称为高耐药屏障的药物。但对阿德福韦耐药的患者，可能会影响替诺福韦的疗效。我国的乙肝患者既往用阿德福韦治疗者较多，对替诺福韦长期治疗的耐药率尚不十分清楚。

核苷(酸)类药物治疗的耐药除了药物本身因素外，还常常与患者治疗的依从性相关。每天坚持服药的患者耐药的发生率明显低于经常漏服药物的患者。今天我看到一位病人，一直服用恩替卡韦治疗。但是她最近因为服药时间长了，对治疗开始放松，常常漏服，结果今天检查的HBV DNA出现反弹。口服的核苷(酸)类药物比干扰素安全，而且疗效显著，但最好选择耐药率低的药物，需要坚持服用，定期检测，不能放松。

乙肝病毒母婴传播的主要危险因素是什么

今天，我一位刚刚怀孕的乙肝妈妈来信说：她一直服用替诺福韦治疗，HBV DNA已经检测不出了，但还是“大三阳”，e抗原阳性。她到当地妇产科建档，医生告诉她母婴传播的危险性很高。她来信问我：妇产科医生说得对吗?乙肝的哪项指标与传染性关系最大?

自从发现乙肝可以通过母婴传播感染后代，乙肝病毒母婴传播的危险因素就一直被医生们关注。最初，医生们注意到乙肝病毒的宫内感染与母亲体内的e抗原有关。e抗原阳性母亲所生的宝宝母婴阻断失败率高于e抗原阴性母亲所生的宝宝。

乙肝病毒感染的母亲e抗原状况对乙肝母婴阻断的影响

医生们发现乙肝病毒宫内感染的危险因素主要是母亲体内乙肝病毒DNA复制水平。采用乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫后母婴阻断失败的病例大多发生在母亲血液中乙肝病毒DNA含量在≥106或≥107拷贝/毫升的乙肝妈妈身上，她们所生的宝宝母婴阻断失败率常常可高达20%以上。因此，医生们想到给乙肝妈妈服用拉米夫定等抗病毒药物，降低乙肝妈妈体内的HBV DNA水平，减少乙肝病毒宫内感染的风险。

乙肝病毒感染的母亲血清HBV DNA水平对乙肝母婴阻断的影响

这位来信的乙肝准妈妈服用替诺福韦治疗，HBV DNA已经检测不出来了，尽管她的e抗原还是阳性，只要她坚持治疗，孩子出生后注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，母婴传播的风险很小。

乙肝患者可以吃着药喂奶吗

许多服用抗病毒药物治疗的新妈妈都来问我，能不能吃着药喂奶。我一般都会告诉她们：由于药物可以透过乳汁，母亲吃着药哺乳，孩子也可能从母乳中摄入一定剂量的药物。药品说明书中不建议母亲服药期间给孩子哺乳。

但是，2015年美国肝病年会的乙型肝炎管理指南指出：“哺乳期服用抗病毒药物母亲所生婴儿的长期安全数据不充分……这些抗病毒药物很少经母乳排出，不大可能导致显著毒性。婴儿低水平(药物)暴露的未知风险应与母亲进行沟通。”如果服药的母亲想母乳喂养，应自己权衡利弊。那么，服用替诺福韦的母亲乳汁中含有多少药物呢?

新生儿在胎儿时期，胎盘就可以把服药母亲血液中的药物转运到胎儿体内。所以，新生儿出生时血液中就检测到了替诺福韦，而且浓度还很高。新生儿出生后服药母亲开始喂母乳。所以，在出生后的一定时间内新生儿体内检测出来的替诺福韦浓度应该是胎盘转运过来的药物+新生儿从母乳中获得的药物总合。

出生后，新生儿体内从胎盘转运过来的药物浓度逐渐降低;当替诺福韦在新生儿体内的浓度达到了一个平稳的药物浓度时，就应该是胎盘转运的药物完全消失，只剩下新生儿单纯从母乳中获得的药物了。这个药物浓度是很低的。因此，美国医生认为对新生儿的影响可能不大。

不过，正如美国的乙型肝炎管理指南中所说：“婴儿低水平(药物)暴露的未知风险应与母亲进行沟通。”2015年世界卫生组织《预防、关护和治疗慢性乙肝感染者指南》建议：“在发展中国家没有更好可替代的喂养方法时可以服用替诺福韦哺乳。”服药母亲喂为喂母乳?医生无法替你决定，还得你自己权衡后再做出决定。